預防性人乳頭瘤病毒疫苗Gardasil和Cervarix的臨床應用

龍琦琦+夏和霞+張煒

摘 要 人乳頭瘤病毒（human papillomavirus， HPV）感染可能導致宮頸癌、肛門生殖器癌和口咽癌。目前，已得到世界范圍內應用的HPV疫苗主要有二價疫苗Cervarix和四價疫苗Gardasil。高免疫原性、安全、有效的HPV疫苗可預防和控制多個部位，包括宮頸、外陰、陰道、肛門和陰莖等的HPV感染相關疾病。上市前、后的研究都顯示，Cervarix和Gardasil具有很高的安全性。但其推廣應用也面臨一些問題。

關鍵詞 人乳頭瘤病毒 疫苗 臨床應用

中圖分類號：R186.3； R737.3 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）11-0008-04

Clinical application of human papillomavirus vaccines Gardasil and Cervarix

LONG Qiqi， XIA Hexia， ZHANG Wei*

（Department of Gynecology， Obstetrics and Gynecology Hospital， Fudan University， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Oncogenic human papillomavirus （HPV） infection is the main cause of cervical cancer and anogenital and oropharyngeal cancers. A bivalent vaccine Cervarix and a quadrivalent vaccine Gardasil have been applying in vaccination programs around the world. Some highly immunogenic， safe， and effective vaccines are now available to control HPV-related diseases with proven efficacy against diseases at many anatomical sites， including the cervix， vulva， vagina， anus， and penis ones. The data from pre-licensure and post-licensure studies have showed that both Cervarix and Gardasil are vaccines with high safety. However， there are some barriers in the promotion and application of HPV vaccination.

KEY WORDS human papillomavirus； vaccine； clinical application

人乳頭瘤病毒（human papillomavirus， HPV）感染可能導致宮頸癌和尖銳濕疣等疾病。HPV疫苗含有HPV的主要衣殼蛋白L1，可誘導機體產生中和抗體，進而預防HPV感染?，F得到世界范圍內應用的預防性HPV疫苗主要有Gardasil和Cervarix兩種。Gardasil由默沙東公司研制，是針對HPV6、11、16和18的四價疫苗；Cervarix由葛蘭素史克公司研制，是針對HPV16和18的二價疫苗。

1 臨床應用

1.1 目標接種人群

預防性HPV疫苗對已存在的HPV感染沒有治療作用，因此此類疫苗的主要目標應用人群是首次性行為前的青春期前女孩。Gardasil和Cervarix最初均僅獲準用于9 ～ 25歲的女性，但隨后有一些國家陸續批準用于男性。至于具體的適應證及用法，各國略有不同。

美國疾病控制與預防中心（Centers for Disease Control and Prevention， CDC）推薦，11 ～ 12歲的男、女孩應常規接種3劑預防性HPV疫苗（即使提早至9歲使用亦然），以預防HPV感染及其后遺癥。如果未能在較小年齡時接種，則推薦女性在13 ～ 26歲、男性在13 ～ 21歲間補充接種。CDC還推薦，有同性性行為或免疫功能不全的22 ～ 26歲間男性也應接種預防性HPV疫苗[1]。

1.2 用法

Gardasil和Cervarix均須于2 ～ 8 ℃下冷藏保存，且接種途徑均為三角肌肌肉內注射。至于用法，目前有3種——①3劑用法：注射時間分別為第0個月、1個月（Cervarix）或2個月（Gardasil）和6個月，屬常規用法，是完整用法；②2劑用法：注射時間間隔需>6個月；③延遲3劑用法：注射時間分別為第0、6和60個月，可在注射2劑后予以評估，據此再決定是否有必要注射第3劑。

3劑用法可引起很強的免疫反應。那么，如果少于3劑，是否也能達到相同的效果呢？一項對基線HPV DNA陰性的女性受試者進行的研究顯示，注射1、2和3劑Cervarix預防HPV16和18感染的有效率相似[2]。注射2劑Cervarix的時間間隔>6個月時，其產生的抗HPV16和18的抗體效價不低于3劑組，其中抗HPV16的抗體效價至少是自然感染的24倍[3]。此外，其他研究也報告，特別是對9 ～ 14歲女孩，間隔6個月注射2劑Gardasil或Cervarix產生的免疫原性不低于對15 ～ 26歲女性注射3劑疫苗產生的免疫原性（其有效率已得到臨床的確認）[4-5]。

2014年4月，WHO免疫策略咨詢專家組推薦，對自15歲前開始接種預防性HPV疫苗的女孩使用2劑用法，而3劑用法用于≥15歲開始接種或免疫功能低下的人群[6-7]。該新推薦用法有利于控制預防性HPV疫苗接種計劃的成本，但其遠期效果是否與3劑用法相當仍需予以隨訪觀察。

1.3 臨床應用現況

自2006年起，世界上已有50多個國家，包括美國、澳大利亞、加拿大和一些歐洲國家先后批準了Cervarix和Gardasil上市[8]。截至2013年底，Cervarix和Gardasil的總使用量已分別達到約0.41億和1.44億劑。在大多數高收入國家，接種的主要是Gardasil；而在中、低收入國家，接種的既有Gardasil、又有Cervarix。盡管所有預防性HPV疫苗接種計劃的主要目標人群均為青春期前女孩（還可能包括較大年齡的女性），但少數國家（如美國和澳大利亞）也已將男孩列入了目標接種人群。在高收入國家的女孩中，預防性HPV疫苗的接種率從近90%至<5%不等，此多取決于這個國家是否有基于學校的疫苗接種計劃[9]。

2014年，美國13 ～ 17歲女孩中有60%接種了第1劑預防性HPV疫苗，39.7%完成了全部3劑疫苗的接種。在澳大利亞和蘇格蘭等一些國家和地區，預防性HPV疫苗的接種率高于美國[10]。

2 有效性

2.1 療效

預防性HPV疫苗用以對抗目標亞型HPV感染、宮頸上皮內病變、外陰和陰道上皮內病變以及生殖器疣等的有效性高達90%以上[11]。臨床研究顯示，對沒有感染HPV16和18的受試者接種Gardasil或Cervarix，兩種疫苗均可預防90% ～ 100%的HPV16和18感染及其相關的宮頸上皮內瘤變Ⅱ級（cervical intraepithelial neoplasia 2， CIN2）或更高級別的病變[11]。對已接種人群進行隨訪，結果表明這兩種疫苗的保護作用可持續至少10年[12]。基于抗體衰減率的建模研究也顯示，Gardasil和Cervarix對目標亞型HPV感染具有長期的預防作用[12]。

盡管Gardasil和Cervarix對新發HPV感染有很強的預防作用，但對已存在的HPV感染并無治療作用。對接種或未接種Cervarix的受試者的研究發現，Cervarix對HPV16和18沒有清除作用[13-14]。對Gardasil的研究也顯示，如果受試者在接種Gardasil前即已呈HPV16和18的血清學試驗和HPV DNA檢測陽性，則HPV16和18相關的CIN2或更高級別病變的發生率與未接種者沒有區別[15]。

預防性HPV疫苗也有宮頸外療效。Gardasil對目標亞型HPV相關的外陰和陰道病變有100%的預防效果[16]。對宮頸HPV DNA檢測陰性的年輕女性，接種Gardasil后4年內的HPV16和18的肛門感染率較未接種者減少84%[17]。一項研究檢測了5 000多名接種和未接種Cervarix后4年的女性的口腔脫落細胞HPV DNA，發現兩組中各有1和15人感染了HPV16和（或）18，即Cervarix對口腔HPV感染的預防率達93%[18]。

此外，預防性HPV疫苗對非目標亞型HPV感染亦有部分交叉預防作用，其中Cervarix的交叉預防作用相對更強。Cervarix對HPV31、33、45和51感染相關的CIN2或更高級別病變的預防率分別達88%、68%、82%和54%[19]。Gardasil僅對HPV31感染相關的CIN2或更高級別病變有預防作用（預防率達70%），對其他亞型HPV感染則無交叉預防作用[20]。

男性感染HPV可能導致肛門癌、陰莖癌和口咽癌，也可能導致男性生殖器疣和復發性呼吸道乳頭瘤病等。盡管預防性HPV疫苗最初是被設計用于預防宮頸癌的，但用于男性也可預防HPV感染及其相關的疾病。對男性，接種Gardasil可減少90%的HPV6、11、16和18感染相關的陰莖、肛周和會陰表面的病灶，減少69%的目標亞型HPV持續感染及100%的目標亞型HPV相關的陰莖上皮內病變[21]。另一項對有同性性行為男性的研究發現，接種Gardasil可減少95%的目標亞型HPV持續肛門感染和78%的肛門上皮內病變[22]。

2.2 人群水平的療效

大量研究已經證實了Gardasil和Cervarix的有效性，還有許多證據證明了實施預防性HPV疫苗接種計劃在人群水平上也是有效的。

在澳大利亞，所有12 ～ 26歲的女性居民均已接種了預防性HPV疫苗。依據其國家級的監測網絡所提供的數據，年輕女性居民生殖器疣的診出率較實施該接種計劃前下降了59%，而同時期非澳大利亞女性居民和26歲以上（不適合接種預防性HPV疫苗）女性居民的生殖器疣診出率卻沒有下降。在有與女性性行為的男性中，生殖器疣的發生率也見下降，但下降幅度不及接種了疫苗的女性[23]。對于實施預防性HPV疫苗接種計劃前后人群的組織病理學確診的CIN2或更高級別病變發生率，數據分析發現，在18歲以下女性中，高級別病變發生率明顯下降，但低級別病變發生率的下降不明顯[24]。

在美國，Markowitz等[25]評估了接種和未接種預防性HPV疫苗的14 ～ 59歲女性的HPV相關患病率，結果顯示在14 ～ 19歲的年輕女性中，接種了疫苗的女性的HPV相關患病率下降至5.1%（未接種女性為11.5%），但更大年齡組女性的HPV相關患病率沒有變化。

在英國，一項全國性調查顯示，在18 ～ 25歲的女性中，Cervarix的覆蓋率為61.5%，接種和未接種Cervarix女性的HPV16和18相關的患病率分別為5.8%和11.3%[26]。

3 安全性

已有大量研究評估了預防性HPV疫苗的安全性。絕大多數安全性研究的終點都包括局部和全身性不良事件、嚴重不良事件、死亡、新發疾病（包括慢性和自身免疫性疾病），有時還會評估妊娠結局[27]。

在獲得批準前，對Gardasil和Cervarix都進行了大量的研究，其中對Gardasil所進行的研究共包括2萬多名9 ～ 26歲女性，對Cervarix所進行的研究則包括3萬多名10歲以上女性。這兩種疫苗的最常見的注射部位反應都是疼痛[27]。在嚴重不良事件、新發自身免疫性和慢性疾病、死亡的發生率方面，疫苗組和對照（安慰劑或其他類別疫苗）組之間沒有差異[28-29]。罕見的死亡事件也被證明與Gardasil和Cervarix無關。

Gardasil和Cervarix獲得批準后，臨床上在有關這兩種疫苗的安全性方面積累了更多的數據。接種這兩種疫苗后最多見的不良事件都是注射部位反應、頭暈和頭痛[27， 30-31]。美國疫苗安全性數據系統評估了可能與預防性HPV疫苗相關的不良事件，發現在接種約60萬劑Gardasil后，預定的終點事件（格林巴利綜合征、中風、靜脈血栓、闌尾炎、癲癇發作、暈厥和過敏反應）的風險沒有增加[32]。另有兩項研究對合計18.9萬名至少接種過1劑Gardasil的女性進行了安全性評估，其中一項研究注意到接種當日暈厥和接種后2周內皮膚感染與疫苗相關[33]，另一項研究則顯示接種者的16種自身免疫性疾病發生率沒有提高[34]。一項法國的病例對照研究也顯示，接種Gardasil與以下疾病沒有關聯：血小板減少性紫癜、中樞性脫髓鞘或多發性硬化病、格林巴利綜合征、結締組織疾?。òㄏ到y性紅斑狼瘡、風濕性關節炎和幼年型關節炎）、1型糖尿病和自身免疫性甲狀腺炎[35]。

關于預防性HPV疫苗是否會影響妊娠結局，一項對“PATRICIA”和“Costa Rica”研究數據的合并分析顯示，沒有證據表明接種Cervarix女性的流產率明顯提高[36]。但各國都不推薦預防性HPV疫苗用于妊娠女性。

4 面臨的問題

預防性HPV疫苗因效果好、安全性高，已得到越來越廣泛的應用，但其推廣過程中也面臨一定的問題。例如，與同為發達國家的澳大利亞等國相比，美國的預防性HPV疫苗覆蓋率偏低，原因主要包括：①費用較高；②醫師等沒有向父母和青少年作足夠的推薦；③父母和青少年對感染HPV的可能性、感染后的風險和感染的可預防性缺乏認識；④對青少年性行為的認識偏差，如父母覺得11 ～ 12歲的孩子還不會有性行為，從而沒有感染HPV的風險，殊不知預防性HPV疫苗需在首次性行為前接種才最有效；⑤對疫苗安全性存在擔憂；⑥接種過程冗長，需在6個月內至相關醫療機構接受3次注射[37]。

預防性HPV疫苗可能引起的倫理問題也值得關注。例如，對女孩接種預防性HPV疫苗是否會消除她們對性傳播疾病的顧慮，從而提早發生性行為[38]。

5 結語

預防性HPV疫苗有很強的免疫原性，對預防宮頸、外陰、陰道、肛門和陰莖等部位的HPV感染及其相關疾病有很好的效果，安全性也已得到證實。但預防性HPV疫苗在全球范圍內的推廣應用還面臨一定的問題，對其安全性及遠期效果亦需作進一步的研究，從而使之在未來發揮更大的臨床作用。

參考文獻

[1] Markowitz LE， Dunne EF， Saraiya M， et al. Human papillomavirus vaccination： recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices （ACIP） [J]. MMWR Recomm Rep， 2014， 63（RR-05）： 1-30.

[2] Kreimer AR， Rodriguez AC， Hildesheim A， et al. Proof-ofprinciple evaluation of the efficacy of fewer than three doses of a bivalent HPV16/18 vaccine [J]. J Natl Cancer Inst， 2011， 103（19）： 1444-1451.

[3] Safaeian M， Porras C， Pan Y， et al. Durable antibody responses following one dose of the bivalent human papillomavirus L1 virus-like particle vaccine in the Costa Rica Vaccine Trial [J]. Cancer Prev Res （Phila）， 2013， 6（11）： 1242-1250.

[4] Dobson SR， McNeil S， Dionne M， et al. Immunogenicity of 2 doses of HPV vaccine in younger adolescents vs 3 doses in young women： a randomized clinical trial [J]. JAMA， 2013， 309（17）： 1793-1802.

[5] Lazcano-Ponce E， Stanley M， Mu？oz N， et al. Overcoming barriers to HPV vaccination： non-inferiority of antibody response to human papillomavirus 16/18 vaccine in adolescents vaccinated with a two-dose vs. a three-dose schedule at 21 months [J]. Vaccine， 2014， 32（6）： 725-732.

[6] Human papillomavirus vaccines： WHO position paper， October 2014 [J]. Wkly Epidemiol Rec， 2014， 89（43）： 465-491.

[7] Meeting of the Strategic Advisory Group of Experts on immunization， April 2014 — conclusions and recommendations [J]. Wkly Epidemiol Rec， 2014， 89（21）： 221-236.

[8] Markowitz LE， Tsu V， Deeks SL， et al. Human papillomavirus vaccine introduction -- the first five years [J]. Vaccine， 2012， 30（Suppl 5）： F139-F148.

[9] Drolet M， Bénard é， Boily MC， et al. Population-level impact and herd effects following human papillomavirus vaccination programmes： a systematic review and meta-analysis [J]. Lancet Infect Dis， 2015， 15（5）： 565-580.

[10] Reagan-Steiner S， Yankey D， Jeyarajah J， et al. National， regional， state， and selected local area vaccination coverage among adolescents aged 13-17 years — United States， 2014[J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep， 2015， 64（29）： 784-792.

[11] Herrero R， González P， Markowitz LE. Present status of human papillomavirus vaccine development and implementation [J]. Lancet Oncol， 2015， 16（5）： e206-e216.

[12] David MP， Van Herck K， Hardt K， et al. Long-term persistence of anti-HPV-16 and -18 antibodies induced by vaccination with the AS04-adjuvanted cervical cancer vaccine： modeling of sustained antibody responses [J]. Gynecol Oncol， 2009， 115（3 Suppl）： S1-S6.

[13] Szarewski A， Poppe WA， Skinner SR， et al. Efficacy of the human papillomavirus （HPV）-16/18 AS04-adjuvanted vaccine in women aged 15-25 years with and without serological evidence of previous exposure to HPV-16/18 [J]. Int J Cancer， 2012， 131（1）： 106-116.

[14] Hildesheim A， Herrero R， Wacholder S， et al. Effect of human papillomavirus 16/18 L1 viruslike particle vaccine among young women with preexisting infection： a randomized trial[J]. JAMA， 2007， 298（7）： 743-753.

[15] Haupt RM， Wheeler CM， Brown DR， et al. Impact of an HPV6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine on progression to cervical intraepithelial neoplasia in seropositive women with HPV16/18 infection [J]. Int J Cancer， 2011， 129（11）： 2632-2642.

[16] Garland SM， Hernandez-Avila M， Wheeler CM， et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases [J]. N Engl J Med， 2007， 356（19）： 1928-1943.

[17] Kreimer AR， González P， Katki HA， et al. Efficacy of a bivalent HPV 16/18 vaccine against anal HPV 16/18 infection among young women： a nested analysis within the Costa Rica Vaccine Trial [J]. Lancet Oncol， 2011， 12（9）： 862-870.

[18] Herrero R， Quint W， Hildesheim A， et al. Reduced prevalence of oral human papillomavirus （HPV） 4 years after bivalent HPV vaccination in a randomized clinical trial in Costa Rica [J/OL]. PLoS One， 2013， 8（7）： e68329[2015-11-14]. http：//journals.plos.org/plosone/article/ asset？id=10.1371%2Fjournal.pone.0068329.PDF.

[19] Wheeler CM， Castellsagué X， Garland SM， et al. Crossprotective efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by nonvaccine oncogenic HPV types： 4-year end-of-study analysis of the randomised， double-blind PATRICIA trial [J]. Lancet Oncol， 2012， 13（1）： 100-110.

[20] McCormack PL. Quadrivalent human papillomavirus （types 6， 11， 16， 18） recombinant vaccine （Gardasil？）： a review of its use in the prevention of premalignant anogenital lesions， cervical and anal cancers， and genital warts [J]. Drugs， 2014，74（11）： 1253-1283.

[21] Giuliano AR， Palefsky JM， Goldstone S， et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV infection and disease in males [J]. N Engl J Med， 2011， 364（5）： 401-411.

[22] Palefsky JM， Giuliano AR， Goldstone S， et al. HPV vaccine against anal HPV infection and anal intraepithelial neoplasia[J]. N Engl J Med， 2011， 365（17）： 1576-1585.

[23] Donovan B， Franklin N， Guy R， et al. Quadrivalent human papillomavirus vaccination and trends in genital warts in Australia： analysis of national sentinel surveillance data [J]. Lancet Infect Dis， 2011， 11（1）： 39-44.

[24] Brotherton JM， Fridman M， May CL， et al. Early effect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria， Australia： an ecological study [J]. Lancet， 2011， 377（9783）： 2085-2092.

[25] Markowitz LE， Hariri S， Lin C， et al. Reduction in human papillomavirus （HPV） prevalence among young women following HPV vaccine introduction in the United States， National Health and Nutrition Examination Surveys， 2003-2010 [J]. J Infect Dis， 2013， 208（3）： 385-393.

[26] Sonnenberg P， Clifton S， Beddows S， et al. Prevalence， risk factors， and uptake of interventions for sexually transmitted infections in Britain： findings from the National Surveys of Sexual Attitudes and Lifestyles （Natsal） [J]. Lancet， 2013， 382（9907）： 1795-1806.

[27] Macartney KK， Chiu C， Georgousakis M， et al. Safety of human papillomavirus vaccines： a review [J]. Drug Saf， 2013， 36（6）： 393-412.

[28] Block SL， Brown DR， Chatterjee A， et al. Clinical trial and post-licensure safety profile of a prophylactic human papillomavirus （types 6， 11， 16， and 18） l1 virus-like particle vaccine [J]. Pediatr Infect Dis J， 2010， 29（2）： 95-101.

[29] Angelo MG， David MP， Zima J， et al. Pooled analysis of large and long-term safety data from the human papillomavirus-16/18-AS04-adjuvanted vaccine clinical trial programme [J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf， 2014， 23（5）： 466-479.

[30] Angelo MG， Zima J， Tavares Da Silva F， et al. Post-licensure safety surveillance for human papillomavirus-16/18-AS04-adjuvanted vaccine： more than 4 years of experience [J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf， 2014， 23（5）： 456-465.

[31] Slade BA， Leidel L， Vellozzi C， et al. Postlicensure safety surveillance for quadrivalent human papillomavirus recombinant vaccine [J]. JAMA， 2009， 302（7）： 750-757.

[32] Gee J， Naleway A， Shui I， et al. Monitoring the safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine： findings from the Vaccine Safety Datalink [J]. Vaccine， 2011， 29（46）： 8279-8284.

[33] Klein NP， Hansen J， Chao C， et al. Safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine administered routinely to females [J]. Arch Pediatr Adolesc Med， 2012， 166（12）： 1140-1148.

[34] Chao C， Klein NP， Velicer CM， et al. Surveillance of autoimmune conditions following routine use of quadrivalent human papillomavirus vaccine [J]. J Intern Med， 2012， 271（2）： 193-203.

[35] Grimaldi-Bensouda L， Guillemot D， Godeau B， et al. Autoimmune disorders and quadrivalent human papillomavirus vaccination of young female subjects [J]. J Intern Med， 2014， 275（4）： 398-408.

[36] Wacholder S， Chen BE， Wilcox A， et al. Risk of miscarriage with bivalent vaccine against human papillomavirus （HPV） types 16 and 18： pooled analysis of two randomised controlled trials [J]. BMJ， 2010， 340： c712.

[37] Berenson AB. An update on barriers to adolescent human papillomavirus vaccination in the USA [J]. Expert Rev Vaccines， 2015， 14（10）： 1377-1384.

[38] Perkins RB， Pierre-Joseph N， Marquez C， et al. Parentsopinions of mandatory human papillomavirus vaccination： does ethnicity matter？ [J]. Womens Health Issues， 2010， 20（6）： 420-426.