差距分析法檢查GMP附錄生效前計算機化系統的合規性

鄭茜+李鶯+嚴偉民

摘 要 《藥品生產質量管理規范附件-計算機化系統》是藥品生產企業所必需遵循的重要法規之一。對于法規生效前的計算機化系統，合規的關鍵是根據差距分析法提出整改措施。差距分析可根據4大類檢查標準，將系統的現狀與其進行對比，從而判斷系統是否符合要求。如檢查的結果不符合要求，需進行整改。

關鍵詞 法規生效前計算機化系統 差距分析 檢查標準 整改建議

中圖分類號：R951 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2016）11-0078-03

Examination of computerized system compliance by gap analysis before GMP Annex coming into force

ZHENG Xi1， LI Ying1， YAN Weimin2

[1.Sinopharm Geptech （Shanghai） Engineering Co. Ltd.， Shanghai 200235， China；

2. School of Pharmacy， Fudan University， Shanghai 201203， China]

ABSTRACT “Chinese GMP Annex-computerized system” is one of the fundamental regulations which should be followed by the pharmaceutical industry. For the legacy system which has been used before the regulation becoming effective， it is necessary to fix the correction suggestion through the gap analysis. Whether or not the system meets the requirements could be determined by comparing four categories of audit standards with systems current situation. Moreover， the correction must be carried out if the results of the examination would not meet the requirements.

KEY WORDS legacy computerized； gap analysis； audit standards； correction suggestion

國家食品藥品監督管理總局頒布的《藥品生產質量管理規范附件-計算機化系統》[1]于2015年12月1日生效執行。對于法規生效前的計算機化系統，合規的關鍵是根據法規要求，結合系統現狀，找出系統與法規的差距，并針對差距提出整改措施。筆者使用差距分析法對法規生效前系統進行合規檢查，希望能為藥品生產企業在進行法規生效前計算機化系統合規性檢查時提供借鑒和幫助。

1 主要定義

1.1 差距分析[2]

差距分析是一種質量工具，被美國和歐盟引入GMP領域后，指的是建立檢查表，將標準與實際情況進行對比，也稱為“GMP審計標準矩陣”。

1.2 簡單系統[3]

簡單的計算機化系統往往是非定制的“商用現成品或技術”軟件（commercial off-shelf software，COTS），這類計算機化系統應用非常廣泛。這類系統沒有存儲功能，記錄分類為紙質記錄，軟件分類為第三類軟件[4]。

1.3 復雜系統

復雜的計算機化系統應用軟件往往是系統定制軟件或企業自行開發的軟件，這類系統具有存儲功能，記錄分類為混合記錄或電子記錄，軟件分類為第三、四或五類軟件[4]。

1.4 中間軟件

在分布式的計算環境中能夠使應用層的程序直接相互連通的實時系統軟件。中間軟件的最基本功能是使應用程序間或單一應用系統的（或）跨多個應用系統的數據庫管理系統（database management system，DBMS）能夠相互交流。

2 差距分析法

差距分析法是將系統現有的性能與功能通過與系統分類中得出的控制需求及系統功能性風險評估中得出的系統關鍵功能進行對比，找出差距。差距分析檢查表包括[5]：項目、檢查標準、現狀、是否符合標準、整改建議等內容。

2.1 核查重點

根據計算機系統控制需求與關鍵功能[4]，法規生效前計算機化系統的核查標準可分為5大類：校準，系統安全，數據備份及檢查，審計跟蹤，關鍵功能。

2.1.1 校準

根據我國GMP正文要求，檢查標準[6]為：

1）在藥品生產、包裝、倉儲、檢驗等過程中使用自動或電子設備的關鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設備及儀器應當按照操作規程定期進行校準和檢查，確保其操作功能正常，校準和檢查應當有相應的記錄。

2）在“現狀”欄中填寫關鍵設備的校準情況。需要注意的是計算機化系統的控制、報警及監視功能都是通過儀器環路來實現的。儀器環路可以定義為那些通過不同元件組成的測試鏈，這些元件（如感應器、輸送器、信號轉換器、信號輸入、指示器、記錄器）安裝在鏈上不同位置。為了所有必要的目的，這些測試鏈可以將一種工藝變數轉換成用工程學單位表達的模擬值，實現計算機化功能。所以對計算機化系統需要進行環路校驗，而不僅是對感應器及數顯儀表進行校驗。

2.1.2 系統安全

計算機化系統安全的目的是為保證成為封閉系統[7]。安全檢查主要包括以下方面：物理和環境安全、網絡安全、操作系統安全、應用軟件安全、數據保護、程序控制、控制策略。

1）環境安全。環境安全的主要目的是采用物理或生物技術，將與系統記錄無關的人員隔絕于系統之外，從而保證系統安全。根據我國GMP附錄 [1]，檢查要求為：計算機化系統操作是否具有書面程序、相關記錄及相關物理隔離手段，且保證只有經許可的人員方能進行操作。檢查情況填寫在差距分析檢查表“現狀”欄中。

2）網絡安全。計算機化系統的網絡指的是將地理位置不同的具有獨立功能的多臺計算機及其外部設備，通過通信線路連接起來，在網絡操作系統、網絡管理軟件及網絡通信協議的管理和協調下，實現資源共享和信息傳遞。計算機網絡分為無線網絡和有線網絡。需指出的是，使用數據線直連的簡單系統是沒有網絡的，因為其沒有通信協議，如溫濕度記錄儀通過數據線連接打印機。根據FDA指南[7]，檢查要求為：根據網絡拓撲關系，明確數據在系統相互作用的設備中傳輸結構及放置位置。為防止未被授權的設備進入網絡，需采取安全措施。在差距分析檢查表“現狀”欄中填寫系統網絡安全情況。

3）操作系統安全。操作系統是管理和控制計算機硬件與軟件資源的計算機程序，是直接運行在“裸機”上的最基本的系統軟件，任何其他軟件都必須在操作系統的支持下才能運行。操作系統為應用軟件提供了外圍操作環境。根據藥品生產檢查相互承認公約（PICS）[8]，檢查要求為：記錄軟件序列號，并已為應用軟件提供安全的操作環境。根據計算機化系統的復雜程度，可對標準進行細化，常見的簡單計算機化操作系統往往使用DOC系統或PLC編程語言 。因其無長期數據存儲功能，賬戶權限設置可在應用程序中進行管理。但要求必須使用正版操作系統。復雜計算機化系統具有數據存儲功能，所以通過操作系統可以接觸數據存儲路徑。要求使用正版操作系統，為每個用戶單獨設定賬戶，以避免不同人員對應用程序的無序使用。并設置管理員賬戶，一般不得以普通系統管理員的權限登錄操作系統，以避免對應用程序及數據文件夾進行修改。檢查情況填入差距分析檢查表“現狀”欄中。

4）備份及備份檢查。根據GMP附錄[1]，檢查要求：建立數據備份與恢復的操作規程，需定期對數據備份，以保護存儲的數據供將來調用。備份數據應儲存在另一個單獨的、安全的地點，保存時間應至少滿足GMP規范中關于文件、記錄保存的時限。簡單系統的數據為紙質記錄，如其為熱敏紙等不能長久保存的記錄，則需要對原始數據進行復印。復雜計算機化系統具有電子記錄存儲功能，所以需對原始電子記錄進行備份，包括單獨記錄、元數據[9]及關系型數據庫，并對備份時間進行規定，原則上每批操作結束后都應進行備份。備份媒介需制定規程，對其編號、存儲、銷毀進行規定。備份檢查情況填入差距分析檢查表“現狀”欄中。

5）審計跟蹤。根據GMP附錄[1]，審計檢查要求：如果計算機系統用于電子捕獲、處理、報告或存貯原始數據，系統設計應能保持提供全面審計追蹤，顯示在保存之前和原始數據的所有更改。數據的所有更改應可以顯示更改人、更改時間記錄，并有更改理由。根據計算機化系統的復雜程度，可對標準進行細化。對于簡單系統而言，因其不具備存貯原始數據的功能，所以審計追蹤的重點是參數的設置，修改的記錄。而復雜系統因其具備存貯原始數據的功能，所以不僅需對參數的設置，修改的記錄進行檢查，還需對電子數據導出、導入刪除記錄進行檢查。填入差距分析檢查表“現狀”欄中。

6）關鍵功能。軟件是計算機化系統實現其既定功能的主要途徑。所以關鍵功能也稱為關鍵軟件功能。根據GMP附錄[1]，檢查要求：系統需標明與藥品生產質量管理相關的功能，企業應當建立相應的操作規程，確保在生命周期內評估系統的質量和性能，軟件功能需進行審核，確認其滿足用戶需求。根據法規生效前計算機化系統的特點可以細化標準，對于處于生命周期的使用階段，與新系統注重供應商審計及軟件開發測試不同。法規生效前系統的軟件功能需通過風險評估的方法確定關鍵功能，并確認關鍵功能持續保持驗證狀態。檢查情況填入差距分析檢查表“現狀”欄中。

2.2 完成差距分析檢查表

將各系統現狀逐項填寫在差距分析檢查表“現狀”欄中，并將系統現狀與檢查標準進行對比，如現狀符合標準，則在“是否符合標準”中填寫“是”，并在“整改建議”欄中填入不適用或NA，以表明不需進行后續整改。如果現狀與標準不符合，則需在“是否符合標準”中填寫“否”，并在“整改建議”欄中填入相關整改內容。常見整改內容包括升級軟件、修改SOP、新建用戶需求，設置用戶權限等。

3 結語

差距分析法是一種質量工具，在法規生效前計算機化系統合規行動中，差距分析表可以通過將法規生效前計算機化系統的現狀與法規要求進行對比，找出不符合項，提出整改措施。針對差距分析結果對不符合項進行整改使其符合GMP要求。

參考文獻

[1] 國家食品藥品監督管理總局. 藥品生產質量管理規范附錄-計算機化系統[EB/OL]. [2016-02-04]. http：//www.sda. gov.cn/WS01/CL0087/120500.html.

[2] European compliance academy. FDA/EU-GMP-matrix completely revised[EB/OL]. [2016-02-04]. http：//www. gmp-compliance.org/enews_04741_FDA-EU-GMP-Matrixcompletely-revised.html.

[3] European compliance academy. GMP advisor- the GMP question & answers guide version 01 april 2014 [EB/OL].[2016-02-04]. http：//www.gmp-compliance.org/eca_gmpguide.html.

[4] 鄭茜， 嚴偉民. GMP附錄生效前計算機化系統合規策略探討[J]. 上海醫藥， 2016， 37（5）： 69-71.

[5] European compliance academy. ECA good practice guide GMP matrix[EB/OL]. [2016-02-04]. http：//www.gmpcompliance.org/eca_handbuecher.html.

[6] 國家食品藥品監督管理總局.藥品生產質量管理規范[EB/ OL]. [2016-02-04]. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0001.

[7] Pharmaceutical inspection convention & Pharmaceutical inspection cooperation scheme. Good practice for computerised system in regulated “GxP” environment [EB/OL].[2016-02-04]. http：//www.picscheme.org/publication.php.

[8] Medicines & healthcare products regulatory agency. GMP data Integrity definitions and guidance for industry [EB/OL].[2016-02-04]. https：//www.gov.uk/government/publications/ good-manufacturing-practice-data-integrity-definitions.