頭孢哌酮舒巴坦聯合其他抗菌藥物治療鮑曼不動桿菌感染的系統評價*

廖光榮，李　娜，黃艷芳，李　帆,孫鴻燕 △

1.西南醫科大學附屬醫院 感染管理科(瀘州，646000)；2.西南醫科大學 護理學院(瀘州，646000)

頭孢哌酮舒巴坦聯合其他抗菌藥物治療鮑曼不動桿菌感染的系統評價*

廖光榮1，李娜2，黃艷芳2，李帆2,孫鴻燕2△

1.西南醫科大學附屬醫院 感染管理科(瀘州，646000)；2.西南醫科大學 護理學院(瀘州，646000)

【摘要】目的評價頭孢哌酮舒巴坦聯合其他抗菌藥物治療鮑曼不動桿菌感染的效果。方法檢索中、英文數據庫關于頭孢哌酮舒巴坦聯合其他抗菌藥物治療鮑曼不動桿菌的文獻。將納入的文獻進行數據提取，并使用RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析。結果最終納入15篇文獻，在有效率方面：頭孢哌酮舒巴坦聯合其他抗菌藥物組的有效率高于單用頭孢哌酮舒巴坦組[OR=4.52，95%CI(3.14～6.49), P<0.001]；也高于其他抗菌藥物聯合運用組[OR=3.32，95%CI(1.88～5.86)，P<0.001]。在細菌清除率方面：頭孢哌酮舒巴坦聯合其他抗菌藥物組的細菌清除率明顯高于單用頭孢哌酮舒巴坦組[OR=3.19，95%CI(2.31～4.41)，P<0.001]；也高于其他抗菌藥物聯合運用組[OR=4.04，95%CI(1.98～8.27)，P<0.001]。在不良反應方面：頭孢哌酮舒巴坦聯合其他抗菌藥物組與單用頭孢哌酮舒巴坦組相比，差異無統計學意義[OR=0.89，95%CI(0.51～1.55)，P=0.68]。結論頭孢哌酮舒巴坦聯合其他抗菌藥物治療鮑曼不動桿菌感染的效果優于其他抗菌藥物組，且安全性較好。

【關鍵詞】鮑曼不動桿菌；頭孢哌酮舒巴坦；療效；細菌清除率；不良反應；Meta分析

鮑曼不動桿菌屬于革蘭氏陰性桿菌，為醫院感染的重要條件致病菌，多分布于呼吸道[1]。由于其獲得速度快、耐藥性傳播能力強，現已出現多重耐藥甚至全耐藥菌[2-4]，且對碳氫霉烯類、氨基糖苷類等多種一線抗菌藥物的耐藥性高達33%～60%[5-6]，使其治療選擇極其有限，已成為臨床防治的棘手問題[7]。頭孢哌酮舒巴坦可有效殺滅鮑曼不動桿菌，現已成為臨床治療鮑曼不動桿菌的常用抗菌藥物[8]。目前，國內外研究者[9-11]多主張采用頭孢哌酮舒巴坦聯合用藥的治療策略。但頭孢哌酮舒巴坦聯合用藥對鮑曼不動桿菌的治療效果，尚無文獻進行循證醫學方面的報道。本研究通過Meta分析，對頭孢哌酮舒巴坦聯合用藥與單用頭孢哌酮舒巴坦及其他抗菌藥物聯合運用的療效、細菌清除率和不良反應進行對比分析，以期能夠找到循證醫學證據來判斷頭孢哌酮舒巴坦聯合用藥的臨床效果。

1資料與方法

1.1文獻選擇

檢索時間為2000年1月至2015年10月。納入標準：1)研究對象：患者在臨床上確診為鮑曼不動桿菌的感染，排除該菌的定植；2)研究方法：隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)；3)干預措施：實驗組為頭孢哌酮舒巴坦聯合其他抗菌藥物，對照組為單用頭孢哌酮舒巴坦或其他抗菌藥物的聯合運用；4)結局指標：臨床結果包括痊愈、顯效、有效、無效等；細菌清除率結果包括清除、未清除、替換、再感染等；不良反應結果包括ALT升高、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹等。排除標準：1)綜述類研究、回顧性隊列研究、前瞻性隊列研究、自身對照研究、歷史對照研究及質性研究；2)個案、無對照組、非臨床試驗；3)重復發表、信息不全、數據有誤、統計方法不正確的文獻。

1.2檢索策略

以“頭孢哌酮舒巴坦”或“舒普深”或“瑞普欣”和“鮑曼不動桿菌”和“療效”或“不良反應”或“副作用”或“細菌清除率”為檢索詞在中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普數據庫(VIP)中查找中文相關文獻，以“cefoperazone” and “sulbactam” or“sulperazon” and “acinetobacter baumannii” and “efficacy” or “bacteriologic success” or “adverse reaction” or “side effect” or “adverse event”為檢索詞在PubMed、Medline 、Embase、Ovid和Google Scholar數據庫查找相關的英文文獻。在檢索過程中，同時或單獨使用以上的關鍵詞，并通過所獲文獻的參考文獻及關聯文獻進一步搜索。

1.3文獻篩選

分別由兩位研究者獨立對文獻進行篩選。如遇分歧則與第3位研究者協商后解決，最終達成一致意見。如果文獻資料有殘缺，則嘗試向作者獲取詳細資料，若最終仍未獲得資料，則舍棄該文獻。

1.4質量評價及信息提取

試驗中運用改良Jadad試驗評分法[12]對納入的主要評價項目進行評價，在納入文獻的質量評價中，低質量文獻為1～3分，高質量文獻為4～7分。對納入的文獻進行基本信息提取，主要包括研究者、發表時間、研究方案、用藥劑量及時間、臨床結果、細菌清除結果、不良反應等。

1.5統計學方法

采用RevMan 5.3統計軟件進行統計分析，在分析過程中定性資料的效應量運用比值比(OR)及95%的置信區間(95%CI)來表示。首先從專業上分析文獻的異質性，如果異質性過大，則僅做描述性分析。異質性檢驗采用2檢驗，檢驗水準α設定為0.05。當P>0.05且I2≤50%時，可認為納入的文獻間在統計學上不存在異質性，則采用固定效應模型進行分析；當P≤0.05且I2>50%時，可認為納入的文獻間在統計學上存在異質性，則采用隨機效應模型進行分析。

2結果

2.1納入文獻的基本情況

根據檢索策略，檢索到文獻1 697篇，按照納入排除標準，最終有15篇文獻被納入(圖1和表1)。

2.2Meta分析結果

2.2.1頭孢哌酮舒巴坦聯合其他抗菌藥物與單用頭孢哌酮舒巴坦的比較1)有效率：共包括11篇文章，在Meta分析過程中，由于P=0.95，I2=0%，采用固定效應模型，結果顯示兩者有效率相比，差異有統計學意義[OR=4.52，95%CI(3.14～6.49)，P<0.001](圖2)。說明頭孢哌酮舒巴坦聯合用藥的療效更好。2)細菌清除率：共包括8篇文章，在Meta分析過程中，由于P=0.70，I2=0%，同樣采用固定效應模型，結果顯示，頭孢哌酮舒巴坦聯合用藥與單用頭孢哌酮舒巴坦在細菌清除率方面，差異有統計學意義[OR=3.19，95%CI(2.31～4.41)，P<0.001](圖3)。說明頭孢哌酮舒巴坦聯合用藥在細菌清除率方面的效果更好。3)不良反應：共包括5篇文章，在Meta分析過程中，由于P=0.39，I2=0%，采用固定效應模型，結果顯示頭孢哌酮舒巴坦聯合用藥與單用頭孢哌酮舒巴坦在不良反應方面，差異無統計學意義[OR=0.89，95%CI(0.51～1.55)，P=0.68](圖4)。說明頭孢哌酮舒巴坦聯合其他抗菌藥物和單用頭孢哌酮舒巴坦相比，前者不會增加不良反應發生的風險。

表1　文獻基本情況及質量評價

注：ND代表未提及；C/S代表頭孢哌酮舒巴坦；▲賈海燕文章可分為：頭孢哌酮舒巴坦聯合左氧氟沙星對比美羅培南聯合異帕米星；頭孢哌酮舒巴坦聯合左氧氟沙星對比美羅培南聯合莫西沙星。

圖1文獻檢索流程

2.2.2頭孢哌酮舒巴坦聯合其他抗菌藥物與其他抗菌藥物聯合用藥的比較1)有效率：共納入4篇文獻。由于P=0.52，I2=0%，采用固定效應模型，結果顯示，兩者有效率相比，差異有統計學意義[OR=3.32，95%CI(1.88～5.86)，P<0.001](圖5)。

圖2頭孢哌酮舒巴坦聯合其他抗菌藥物有效率的Meta分析結果

圖3頭孢哌酮舒巴坦聯合其他抗菌藥物細菌清除率的Meta分析結果

圖4頭孢哌酮舒巴坦聯合其他抗菌藥物不良反應的Meta分析結果

說明頭孢哌酮舒巴坦聯合其他抗菌藥物的治療效果更好。2)細菌清除率：共納入2篇文獻，由于P=0.99，I2=0%，采用固定效應模型，結果顯示，兩者細菌清除率相比，差異有統計學意義[OR=4.04，95%CI(1.98～8.27)，P<0.001](圖6)。說明頭孢哌酮舒巴坦聯合其他抗菌藥物的細菌清除效果更好。

圖5頭孢哌酮舒巴坦聯合其他抗菌藥物有效率的Meta分析結果

圖6頭孢哌酮舒巴坦聯合其他抗菌藥物細菌清除率的Meta分析結果

3討論

鮑曼不動桿菌的感染，尤其是多重耐藥鮑曼不動桿菌的感染，患者病情一般都比較危急，出于倫理學考慮，臨床上很難做到隨機化隱藏和盲法，所以導致本文納入的文獻質量較低，但納入的文獻都較新，在15篇文獻中，2015年有7篇，并且納入的所有文獻組間基線比較均無統計學意義，具有可比性。在查閱國外的文獻時，由于國外學者在對鮑曼不動桿菌治療時多選用氨芐西林舒巴坦，國內學者多選用頭孢哌酮舒巴坦[8]，導致沒有查到符合本研究要求的英文文獻。在頭孢哌酮舒巴坦聯合用藥與其他抗菌藥物聯合用藥的比較中，由于不良反應方面可納入的文獻資料過少，因此無法對不良反應做出比較。

根據2013年中國CHINET細菌耐藥性監測網得出，在國內16家教學醫院中，鮑曼不動桿菌占臨床分離菌的第三位[6]。近年來，隨著多重耐藥、泛耐藥鮑曼不動桿菌的感染比重逐漸攀升，其對臨床常用抗菌藥物的耐藥性也更加嚴重，耐藥率已高達85%，致使臨床治療中可選擇的抗菌藥物越來越有限[28-31]。目前在制定泛耐藥鮑曼不動桿菌的治療策略時，多主張采用聯合治療方式以提高臨床治愈率[10-12]。高金丹等[30]在研究中指出，在治療多重耐藥及泛耐藥鮑曼不動桿菌引起的感染時，頭孢哌酮舒巴坦聯合替加環素擁有較好的臨床治療效果，是一種值得推薦的治療方法。關曉宣等[31]指出，頭孢哌酮舒巴坦和米諾環素聯合運用可快速充分地殺滅病原菌，在減少細菌耐藥性產生的同時，可有效控制感染，且聯合用藥的抗菌作用是單獨應用頭孢哌酮的4倍，與本研究頭孢哌酮舒巴坦聯合用藥組的有效率及細菌清除率均優于兩個對照組的結果相一致。在不良反應方面，頭孢哌酮舒巴坦聯合用藥和單用頭孢哌酮舒巴坦對比，差異無統計學意義(P>0.05)，說明頭孢哌酮舒巴坦聯合用藥不會誘發嚴重的不良反應，安全性符合臨床需求。以上兩組對比都可說明頭孢哌酮舒巴坦聯合用藥在治療鮑曼不動桿菌感染中具有較大優勢，安全性較好。

但是本研究有關頭孢哌酮聯合用藥對比其他抗菌藥物聯合使用在有效率和細菌清除率方面納入的文獻較少，仍有待臨床上更多的多中心、大樣本的隨機對照試驗加以論證。

綜上所述，現有文獻表明頭孢哌酮舒巴坦聯合其他抗菌藥物治療鮑曼不動桿菌感染的效果優于其他抗菌藥物組。

參考文獻

[1]Jain R,Danziger LH. Multidrug-resistant Acinetobacter infect-ions: an emerging challenge to clinicians[J].Ann Pharmaco-ther, 2004, 38(9): 1449-1459.

[2]周秀珍, 劉建華, 王艷玲, 等. 鮑曼不動桿菌連續12年的感染分布及耐藥性動態變遷[J]. 中國臨床藥理學雜志, 2011, 27(10):755-758.

[3]顏崇兵. 多重耐藥鮑曼不動桿菌的耐藥機制及治療進展[J]. 國際兒科學雜志, 2013, 40(4):381-384.

[4]宋文良, 張天鶴, 孫瑩, 等. PICU分離細菌耐藥性分析[J]. 中國小兒急救醫學, 2014, 21(1):23-27.

[5]Cai Y, Wang R, Liang B,etal. Systematic review and meta-analysis of the effectiveness and safety of tigecycline for treatment of infectious disease[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2011, 55(3): 1162-1172.

[6]胡付品, 朱德妹, 汪復, 等. 2011年中國CHINET細菌耐藥性監測[J]. 中國感染與化療雜志, 2012, 12(5):321-329.

[7]吳春陽. 鮑曼不動桿菌耐藥機制及其對策研究的新進展[J]. 國際檢驗醫學雜志, 2013, 34(2):174-176.

[8]陳佰義, 何禮賢, 胡必杰, 等. 中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[J]. 中華醫學雜志, 2012, 92(2):76-85.

[9]Bassetti M,Repetto E,Righi E,etal.Colistin and rifampicin in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections[J].J Antimicrob Chemother, 2008, 61(2): 417-420.

[10] 韓銳, 馬吉, 賈立華, 等. 替加環素治療泛耐藥鮑曼不動桿菌的1例病例分析[J]. 中國臨床藥理學雜志, 2012, 28(10):785,792.

[11] 邵碧波, 馮輝斌. 替加環素成功治療肺部泛耐藥鮑曼不動桿菌感染患者1例[J]. 中華危重病急救醫學, 2013, 25(10):636.

[12] Jadad AR, Andrew Moore R, Carroll D,etal. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: Is blinding necessary?[J]. Controlled Clinical Trials, 1996(1):1-12.

[13] 龐曉軍, 周宏偉, 韋華, 等. 時間差攻擊療法治療多重耐藥的鮑曼不動桿菌感染的探究[J]. 中國綜合臨床, 2008, 24(11):1138-1139.

[14] 李卜武, 朱宏, 羅文朝, 等. 替加環素輔助治療ICU患者多重耐藥菌感染臨床效果探討[J]. 實用藥物與臨床, 2015, 18(5):567-570.

[15] 周洋, 黃河, 張家洪. 替加環素聯合頭孢哌酮舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的療效觀察[J]. 實用醫學雜志, 2015, 31(5):816-818.

[16] 馮慧遠. 頭孢哌酮-舒巴坦結合替加環素治療鮑曼不動桿菌感染療效[J]. 現代儀器與醫療, 2015, 21(2):56-57,81.

[17] 賀霞, 周莊, 張琰, 等. 頭孢哌酮/舒巴坦鈉聯合米諾環素治療老年泛耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的療效觀察[J]. 檢驗醫學與臨床, 2015, 12(13):1876-1877.

[18] 閆登峰, 朱春雨, 呂燕平. 頭孢哌酮舒巴坦聯合異帕米星治療鮑曼不動桿菌感染老年呼吸機相關性肺炎[J]. 中國實用醫刊, 2014, 41(22):75-76.

[19] 穆尼孜亞·熱克西, 加孜臘·吾臘勒拜. 西藥聯合治療多重耐藥鮑曼不動桿菌的療效分析[J]. 中國保健營養(下旬刊), 2013, 23(8):4598-4599.

[20] 羅光輝, 劉漪, 王翔. 亞胺培南聯合頭孢哌酮舒巴坦與單用頭孢頭哌酮舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動桿菌的療效觀察[J]. 中國醫藥指南, 2012, 10(29):449-450.

[21] 趙偉峰. 異帕米星聯合頭孢哌酮/舒巴坦治療ICU泛耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染的臨床療效及安全性觀察[J]. 中外醫學研究, 2015, 13(13):119-119,120.

[22] 李瑋, 肖雄箭, 林建東. 異帕米星聯合頭孢哌酮/舒巴坦治療ICU泛耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染的臨床療效及安全性觀察[J]. 醫學研究雜志, 2011, 40(8):122-124.

[23] 聶愛玲. 替加環素輔助治療ICU高齡患者肺部泛耐藥鮑曼不動桿菌感染療效探討[C].中國轉化醫學和整合醫學研討會論文綜合刊,2015.

[24] 詹偉鋒, 何楷然, 劉新強. 頭孢哌酮-舒巴坦結合替加環素治療 IC U泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的效果[J]. 廣東醫學, 2014, 35(10):1540-1541.

[25] 高飛, 許紅陽, 王秋卉, 等. 頭孢哌酮/舒巴坦聯合米諾環素對耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌感染的療效[J]. 廣東醫學, 2013, 34(10):1600-1602.

[26] 趙軍喜. 頭孢哌酮舒巴坦聯合亞胺培南治療肺部泛耐藥鮑曼不動桿菌感染[J]. 臨床醫學, 2014, 34(1):102-103.

[27] 賈海燕, 李丕寶, 孫先義. 3種抗菌藥物聯用方案治療多重耐藥鮑曼不動桿菌致肺部感染療效比較[J]. 山東醫藥, 2015, 55(7):46-47.

[28] Ma MY, Xu J, Yu N,etal. [Analysis of drug resistance of Acinetobacter baumannii and its related factors in ICU][J]. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue,2013,25(11):686-689.

[29] Wang LF, Li JL, Ma WH,etal. Drug resistance analysis of bacterial strains isolated from burn patients[J]. Genet Mol Res, 2014, 13(4): 9727-9734.

[30] 高金丹, 方強, 蘇群. 替加環素治療多重或泛耐藥鮑曼不動桿菌引起的重癥肺炎的療效評價[J]. 中國抗生素雜志, 2015, 40(8):621-625.

[31] 關曉宣, 褚云卓, 白玉蘭. 米諾環素與頭孢哌酮/舒巴坦聯合應用對多重耐藥鮑曼不動桿菌體外抗菌活性的研究[J]. 中華實驗和臨床感染病雜志(電子版), 2013, 7(3):377-381.

Cefoperazone Sulbactam Combined with Other Antimicrobial Drugs in Therapy of Acinetobacter Baumannii: A Systematic Review

LiaoGuangrong1,LiNa2,HuangYanfang2,LiFan2,SunHongyan2△.

1.DepartmentofInfectionManagement,theAffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,China；2.CollegeofNursing,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,China

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy of cefoperazone sulbactam combined with other antimicrobial drugs in the therapy of acinetobacter baumannii infections. MethodsRetrieving literatures from Chinese and English database about cefoperazone sulbactam combined with other antibacterial drugs in the treatment of acinetobacter baumannii. Data extraction was included in the literatures and Meta-analysis was performed by the statistical software RevMan 5.3. Results15 documents were identified. On efficacy: cefoperazone sulbactam combination group was markedly higher than cefoperazone sulbactam alone group[OR=4.52, 95%CI (3.14,6.49), P<0.001]；cefoperazone sulbactam combination group was also higher than other antibiotics groups[OR=3.32, 95%CI (1.88,5.86), P<0.001]. On bacteriologic success: cefoperazone sulbactam combination group was obviously higher than cefoperazone sulbactam alone group [OR=3.19, 95%CI (2.31,4.41), P<0.001]; cefoperazone sulbactam combination group was also higher than other antibiotics groups [OR=4.04, 95%CI (1.98,8.27), P<0.001]. On adverse reactions: there was no statistically significant difference in the adverse reactions between cefoperazone sulbactam combination group and cefoperazone sulbactam alone group [OR=0.89, 95%CI (0.51,1.55), P=0.68]. ConclusionCefoperazone sulbactam combined with other antibacterial drugs has better effect against acinetobacter baumannii and has a better safety.

【Key words】Acinetobacter baumannii; Cefoperazone sulbactam; Efficacy; Bacteriologic success; Adverse reactions; Meta analysis

doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.01.012

*基金項目：四川省衛生計劃生育委員會科研課題(No：140028)

通信作者：△孫鴻燕，E-mail：sunhongyan886@126.com

【中圖分類號】R378

【文獻標志碼】A

網絡出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160301.0942.002.html

·論著·