血必凈注射液對嚴(yán)重膿毒癥患者凝血功能及預(yù)后的影響*

張　榮,張高峰,陳　潔

南京中醫(yī)藥大學(xué)常熟附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科(常熟　215500)

血必凈注射液對嚴(yán)重膿毒癥患者凝血功能及預(yù)后的影響*

張榮,張高峰,陳潔

南京中醫(yī)藥大學(xué)常熟附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科(常熟215500)

【摘要】目的探討血必凈注射液對嚴(yán)重膿毒癥患者凝血功能及預(yù)后的影響。方法 將86例嚴(yán)重膿毒癥患者隨機(jī)分為觀察組和對照組各43例，對照組給予常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用血必凈注射液50 mL，加入100 mL生理鹽水中靜脈滴注，2次/d。兩組均連續(xù)治療14 d。結(jié)果治療后，除對照組體溫?zé)o明顯變化外，兩組患者生命體征、白細(xì)胞(WBC)及急性生理與慢性健康評分Ⅱ(APACHEⅡ)均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。兩組患者治療后血小板(PLT)計(jì)數(shù)及纖維蛋白原(FIB)水平均較治療前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)及D-二聚體(D-D)均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；組間比較，各指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。觀察組28 d及90 d病死率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論血必凈注射液可有效減少嚴(yán)重膿毒癥患者凝血因子的過度消耗，抑制纖溶亢進(jìn)，從而減輕凝血系統(tǒng)活化狀態(tài)，改善患者預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】膿毒癥; 血必凈注射液; 凝血功能

膿毒癥是指感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，病情嚴(yán)重者可發(fā)生多器官功能障礙綜合征(MODS)，病死率達(dá)30%～70%[1]。凝血系統(tǒng)的激活在膿毒癥的發(fā)病過程中具有重要作用，其與炎癥反應(yīng)相互作用[2-3]，促進(jìn)其病理生理過程[4]。血必凈注射液是由現(xiàn)代工藝提取制成的中藥制劑，是在經(jīng)典方劑“血府逐瘀湯”的基礎(chǔ)上變化而成，具有清熱解毒、活血化瘀等功效，研究[5]表明，其可調(diào)控炎癥反應(yīng)和免疫功能。目前，臨床對血必凈注射液治療膿毒癥的報(bào)道較少關(guān)注其對患者凝血功能的影響，本研究采用血必凈注射液治療嚴(yán)重膿毒癥患者，探討其對凝血功能的影響，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取江蘇省常熟市中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科2012年1月至2014年6月收治的膿毒癥患者86例，納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合嚴(yán)重膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；2)年齡≥18歲；3)自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)孕婦及哺乳期婦女；2)心、肺、肝、腎等臟器嚴(yán)重疾病；3)患惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重腦血管疾病；4)消化道或顱內(nèi)出血；5)近3個月應(yīng)用抗凝劑或活血化瘀類中藥者；6)對研究所用藥物過敏者。86例患者隨機(jī)分為觀察組和對照組各43例。觀察組男23例，女20例；年齡18～74(40.16±3.58)歲； 急性生理與慢性健康評分Ⅱ(APACHEⅡ)平均(17.56±2.07)分；體質(zhì)指數(shù)(BMI)平均(22.45±3.16) kg/m2；其中17例(39.53%)行機(jī)械通氣。對照組男22例，女21例；年齡19～75(41.28±3.06)歲；APACHEⅡ平均(17.87±3.11)分； BMI平均(22.87±3.02) kg/m2；其中16例(37.21%)行機(jī)械通氣。兩組性別、年齡、APACHEⅡ評分、BMI及行機(jī)械通氣比例等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

對照組給予液體復(fù)蘇(晶體液或膠體液)、血管活性藥物(去甲腎上腺素或多巴胺)、廣譜抗感染藥物等常規(guī)治療，用以控制感染、保護(hù)腎功能、營養(yǎng)支持、維持水電酸堿平衡及處理原發(fā)病。觀察組在此基礎(chǔ)上加用血必凈注射液50 mL，加入100 mL生理鹽水靜脈滴注，2次/d。兩組均連續(xù)治療14 d。

1.3觀察指標(biāo)

觀察兩組治療前、治療14 d后的生命體征、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、APACHEⅡ評分及凝血功能變化。生命體征包括體溫(T)、心率(HR)和呼吸頻率(RR)。凝血功能指標(biāo)包括血小板(PLT)計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)及D-二聚體(D-D)。WBC、PLT采用血常規(guī)分析儀檢測，PT、APTT及FIB采用全自動血凝儀檢測，D-D水平采用免疫比濁法檢測。兩組患者均隨訪3個月以上，記錄患者28 d及90 d病死率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組治療前后生命體征、WBC及APACHEⅡ評分變化

兩組治療前生命體征、WBC及APACHEⅡ評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后除對照組體溫?zé)o明顯變化外，兩組其他指標(biāo)均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；組間比較，觀察組各指標(biāo)均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)(表1)。

2.2兩組治療前后凝血功能變化

兩組治療前凝血功能各指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后PLT及FIB均增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，PT、APTT及D-D均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；組間比較，各指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)(表2)。

2.3兩組病死率比較

觀察組治療后28 d病死率為6.98%(3/43)，對照組病死率為23.26%(10/43)；隨訪90 d，觀察組病死率為9.30%(4/43)，對照組病死率為25.58%(11/43)。觀察組28 d及90 d病死率均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1　兩組治療前后生命體征、WBC及APACHEⅡ評分變化

注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對照組比較，#P<0.05，##P<0.01

表2　兩組治療前后凝血功能變化

注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對照組比較，#P<0.05，##P<0.01

3討論

凝血系統(tǒng)激活是膿毒癥的重要發(fā)病環(huán)節(jié)，炎癥反應(yīng)激活凝血系統(tǒng)，機(jī)體會出現(xiàn)凝血活性增加，纖溶系統(tǒng)被抑制等，血液處于高凝狀態(tài)，易形成微血管栓塞和DIC[7]，過度炎癥反應(yīng)和凝血級聯(lián)反應(yīng)的最終效應(yīng)會導(dǎo)致MODS或死亡[8-9]。機(jī)體凝血活化消耗大量凝血因子，如FIB、PLT等，引發(fā)纖溶亢進(jìn)，血漿D-D水平升高，這一過程持續(xù)發(fā)酵超過機(jī)體代償能力后，即會出現(xiàn)PT、APTT延長，產(chǎn)生凝血功能障礙；同時(shí)，活化的凝血因子促進(jìn)炎癥遞質(zhì)的釋放，加劇血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致PLT持續(xù)活化，形成交叉反應(yīng)。WBC是反應(yīng)機(jī)體炎癥狀態(tài)的重要指標(biāo)，因此，WBC與凝血功能相關(guān)指標(biāo)的變化可反應(yīng)機(jī)體炎癥和凝血活化的狀態(tài)。對膿毒癥患者進(jìn)行抗凝治療可有效抑制炎癥反應(yīng)，改善患者預(yù)后[10-11]。

近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療在膿毒癥治療領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，膿毒癥的發(fā)病機(jī)制為正氣虛弱，邪毒阻滯，正邪相爭，臟腑功能失調(diào)。中藥制劑血必凈注射液已被列入《膿毒癥中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識》[12]中，在膿毒癥患者抗凝治療方面顯示出明顯優(yōu)勢，逐漸成為臨床常用藥之一[13]。血必凈注射液由紅花、赤芍、川芎、當(dāng)歸、丹參等活血化瘀類藥物組成，經(jīng)現(xiàn)代工藝提取，其藥理成分包括紅花黃色素A、芍藥苷、川芎嗪、原兒茶醛、阿魏酸等，以王清任的血府逐瘀湯為基礎(chǔ)研制而成，具有活血化瘀、清熱解毒、菌毒并治等多種功效。研究[14]表明，血必凈注射液治療膿毒癥療效顯著，可降低患者的C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、白細(xì)胞介素-18等炎癥因子水平，改善預(yù)后。一項(xiàng)納入8篇文獻(xiàn)的系統(tǒng)評價(jià)[15]也表明血必凈聯(lián)合烏司他丁可有效減輕重癥膿毒癥患者炎癥狀態(tài)，縮短機(jī)械通氣時(shí)間。國內(nèi)一項(xiàng)隨機(jī)對照多中心研究[16]發(fā)現(xiàn)，各分中心給予血必凈治療的膿毒癥患者病情均較重，治療后患者APACHEⅡ評分顯著下降，下降程度優(yōu)于對照組，提示血必凈注射液在減輕膿毒癥病情方面效果確切。本研究結(jié)果表明，觀察組加用血必凈注射液治療后，患者生命體征改善情況明顯優(yōu)于對照組，同樣證實(shí)了血必凈對嚴(yán)重膿毒癥的療效。同時(shí)，本研究觀察組治療后PLT、FIB升高，WBC、PT、D-D及APTT下降情況均優(yōu)于對照組，提示血必凈注射液可有效減少凝血因子的過度消耗，抑制纖溶亢進(jìn)，減輕凝血系統(tǒng)活化狀態(tài)，從而促進(jìn)炎癥狀態(tài)的減輕；觀察組28 d和90 d病死率均低于對照組，也證實(shí)了血必凈注射液通過改善機(jī)體凝血功能和炎癥狀態(tài)，改善了患者預(yù)后，上述結(jié)果與其他學(xué)者[17-18]報(bào)道一致。

嚴(yán)重膿毒癥患者全身炎癥反應(yīng)明顯，一般均合并低血壓、低灌注、臟器功能損害、凝血功能障礙等，病情危重，搶救難度極大，預(yù)后較差。治療手段主要為液體復(fù)蘇、抗感染、臟器功能維護(hù)、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等一系列集束化治療方案。血必凈注射液的出現(xiàn)，為嚴(yán)重膿毒癥患者的治療手段增加了一柄利器，應(yīng)用血必凈治療可以明顯改善患者凝血功能，減輕炎癥反應(yīng)，緩解臟器功能損害程度。對于病情特別危重的患者，在臨床上可適當(dāng)加大血必凈的單日治療劑量，達(dá)到150～200 mL，一般鮮有不良反應(yīng)情況的發(fā)生，但須嚴(yán)密監(jiān)測凝血功能變化。綜上所述，血必凈注射液可有效改善嚴(yán)重膿毒癥患者凝血系統(tǒng)活化狀態(tài)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的減輕，從而改善患者預(yù)后。

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Impact of Xuebijing Injection on Coagulation Function and Prognosis of Patients with Severe Sepsis*

ZhangRong,ZhangGaofeng,ChenJie.

IntensiveCareUnit,ChangshuAffiliatedHospitalofNanjingUniversityofChineseMedicine,Changshu, 215500,China

【Abstract】ObjectiveTo explore the impact of Xuebijing Injection on coagulation function and prognosis of patients with severe sepsis. MethodsA total of 86 patients with severe sepsis were randomly divided into observation group(n=43) and control group(n=43). Control group was treated with routine treatment, on which basis observation group was added with Xuebijing Injection 50 mL in normal saline 100 mL, i.v., bid., for totally 14 days. ResultsAfter treatment, except the temperature in control group, the vital signs, white blood cell count (WBC) and acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ (APACHEⅡ) decreased in both groups than treatment before (P<0.05 or P<0.01), and the differences were also significant between two groups (P<0.05 or P<0.01). After treatment, platelet (PLT) and fibrinogen (FIB) increased markedly (P<0.01), whereas prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT) and D-dimer (D-D) decreased prominently than before treatment in both groups (P<0.05 or P<0.01), and there were significant differences between two groups (P<0.05 or P<0.01). Moreover, observation group was obviously lower than control group in 28- and 90-d mortality rate, the difference was statistically significant (P<0.05). ConclusionXuebijing Injection can effectively reduce the excessive consumption of blood coagulation factors, and inhibit hyperfibrinolysis so as to alleviate the active state of coagulation system in patients with severe sepsis.

【Key words】Sepsis; Xuebijing Injection; Coagulation function

doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.01.011

*基金項(xiàng)目：中國高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專項(xiàng)資金(No:11525892)

【中圖分類號】R459.7

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160221.2010.018.html

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