白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療局部進(jìn)展期胰腺癌的療效觀察

唐美月，石　宇，王思亮，吳　榮*

白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療局部進(jìn)展期胰腺癌的療效觀察

唐美月1，石宇2，王思亮1，吳榮1*

1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腫瘤科，沈陽(yáng) 1100-22;2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)情報(bào)學(xué)教研室，沈陽(yáng) 110122

[摘要]目的評(píng)估白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療局部進(jìn)展期胰腺癌的有效性及安全性。方法20例經(jīng)病理確診不能手術(shù)的局部進(jìn)展期胰腺癌患者，給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇+吉西他濱方案化療：白蛋白結(jié)合型紫杉醇125 mg/m2，吉西他濱1 000 mg/m2，d1、d8給藥，21 d重復(fù)1次。結(jié)果所有患者均進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，其中完全緩解(CR)2例，部分緩解(PR)6例，疾病穩(wěn)定(SD)9例，疾病進(jìn)展(PD)3例。客觀有效率(ORR)：40%，疾病控制率(DCR)：85%。中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)和中位生存期(mOS)分別為5.5個(gè)月和10.3個(gè)月，1年生存率為40%。所有患者均未發(fā)生因不能耐受不良反應(yīng)而停止治療及治療相關(guān)性死亡。其中主要的不良反應(yīng)為：骨髓抑制、脫發(fā)、惡心嘔吐、乏力、周?chē)窠?jīng)毒性。結(jié)論白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療局部進(jìn)展期胰腺癌具有良好的有效性及安全性。

[關(guān)鍵詞]白蛋白結(jié)合型紫杉醇；吉西他濱；局部進(jìn)展期胰腺癌

0引言

胰腺癌的預(yù)后極差，5年生存率低于5%[1]。近年來(lái)，胰腺癌的發(fā)病率逐漸上升，根據(jù)《2014年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌已上升至我國(guó)癌癥死因的第7位。胰腺癌的病因尚不明確，由于胰腺位置較隱蔽，早期癥狀以反酸、噯氣、上腹部不適為主，容易被忽略或被誤認(rèn)為胃腸道疾病，待腫瘤侵及或壓迫膽道出現(xiàn)黃疸或侵及周?chē)M織出現(xiàn)疼痛癥狀而明確診斷時(shí)，腫瘤往往已發(fā)展成晚期，80%～90%以上的胰腺癌就診時(shí)已經(jīng)無(wú)法手術(shù)切除，其中50%～60%的為局部進(jìn)展期胰腺癌[2]。局部進(jìn)展期胰腺癌的定義為：腫瘤包繞腸系膜上動(dòng)脈，腹腔干或腸系膜上靜脈或門(mén)靜脈匯合處，同時(shí)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。化療在局部進(jìn)展期胰腺癌的治療中起著非常重要的作用。吉西他濱是NCCN指南推薦的治療胰腺癌的一線化療藥物，2013年美國(guó)FDA批準(zhǔn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇(Nab-paclitaxel,Abraxane)用于晚期胰腺癌的治療。本研究回顧性分析了中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腫瘤科應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案治療局部進(jìn)展期胰腺癌的有效性和安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1資料和方法

1.1一般資料收集我科2013年6月至2014年6月共20例局部進(jìn)展期胰腺癌患者，所有患者均經(jīng)病理證實(shí)為胰腺癌，經(jīng)外科會(huì)診為不可切除的局部進(jìn)展期胰腺癌。其中，男13例，女7例，年齡最小45歲，最大70歲，中位年齡為56歲，PS評(píng)分≤1分，CA199>37 U/mL 14例，CA199正常6例，胰頭癌12例，胰體尾部癌8例，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上。有1個(gè)以上可測(cè)量病灶；既往未接受過(guò)放化療；無(wú)重要器官功能障礙，血常規(guī)、肝腎功、心電圖均正常。

1.2治療方法吉西他濱(法國(guó)禮來(lái)制藥公司)按1 000 mg/m2給藥，加入生理鹽水100 mL中靜點(diǎn)30 min，第1、8天給藥；白蛋白結(jié)合型紫杉醇(美國(guó)Abraxis Bioscience公司)按125 mg/m2給藥，按說(shuō)明書(shū)方法加入生理鹽水100 mL中靜點(diǎn)30 min，第1、8天給藥[3]，用藥前不給予抗過(guò)敏處理，用藥時(shí)給予心電血壓血氧監(jiān)護(hù)。每21天重復(fù)1次，化療前常規(guī)給予5-HT3受體拮抗劑及地塞米松5 mg止吐，化療前行血常規(guī)、肝腎功、心電圖檢查，若患者出現(xiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)，下個(gè)療程藥物減量20%～25%。

1.3療效評(píng)價(jià)所有患者每2個(gè)周期行影像學(xué)檢查，對(duì)病灶進(jìn)行評(píng)估。按照美國(guó)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)RESIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，分為完全緩解(Complete response，CR)，部分緩解(Partical response，PR)，疾病穩(wěn)定(Stable disease，SD)，疾病進(jìn)展(Progression disease，PD)。CR+PR為客觀有效率，CR+PR+SD為疾病控制率。無(wú)進(jìn)展生存期(Progression free survival，PFS)定義為：從接受治療開(kāi)始知道疾病進(jìn)展或不能耐受不良反應(yīng)的時(shí)間。SD以上的患者繼續(xù)原方案化療，最多化療6周期，PD或不能耐受不良反應(yīng)的患者換用其他替代方案繼續(xù)治療。不良反應(yīng)按照國(guó)立癌癥研究所的NCI CT CAE 3.0進(jìn)行判定。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所有計(jì)量資料以中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料以百分率表示。中位生存期用Kaplan-Meier 法。

2結(jié)果

2.1近期療效及生存時(shí)間20例患者接受吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療最少2個(gè)周期，最多6個(gè)周期，沒(méi)有患者因不能耐受不良反應(yīng)而終止治療。全部患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，CR：2例，PR：6例，SD：9例，PD：3例。客觀有效率(ORR objective response rate)：40%，疾病控制率(DCR disease control rate)：85%。隨訪至2015年10月，中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)和中位生存期(mOS)分別為：5.5、10.3個(gè)月，1年生存率為：40%。

2.2不良反應(yīng)所有患者均未發(fā)生因不能耐受不良反應(yīng)而停止治療及治療相關(guān)性死亡。其中主要的不良反應(yīng)為：骨髓抑制、脫發(fā)、惡心嘔吐、乏力、周?chē)窠?jīng)毒性。1例患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱，積極治療后好轉(zhuǎn)。見(jiàn)表1。

表1　白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療的不良反應(yīng)

3討論

局部進(jìn)展期胰腺癌的治療目前尚有爭(zhēng)議，放化療聯(lián)合還是單純化療目前仍無(wú)定論。在法國(guó)消化腫瘤聯(lián)盟及腫瘤放射治療學(xué)會(huì)(FFCD/SFRO)的研究中[4]，一組給予三維適形放療(總劑量60 Gy)同步化療(順鉑+ 5-Fu)，同步放化療后再用吉西他濱化療，另一組單用吉西他濱化療。聯(lián)合放化療與單純化療比較：中位生存期13個(gè)月vs. 8.6個(gè)月(P=0.03)，1年生存率53% vs.32%，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合放化療組完成治療的情況較差，故影響療效，并且給予高劑量放療(60 Gy)導(dǎo)致放療的并發(fā)癥越多，影響生存期。本研究中的患者因選擇兩藥聯(lián)合方案化療，故沒(méi)有同步給予放療，客觀緩解率及疾病控制率與美國(guó)學(xué)者Loehrer在ECOG4201實(shí)驗(yàn)中報(bào)道的對(duì)于局部進(jìn)展期胰腺癌給予吉西他濱聯(lián)合放療(50.4 Gy)結(jié)果相當(dāng)[5]。在局部進(jìn)展期胰腺癌的治療中，采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱化療還是兩藥聯(lián)合化療同時(shí)給予放療，聯(lián)合放化療中的放療劑量還需進(jìn)一步探討。

吉西他濱是二氟核類(lèi)抗代謝藥，通過(guò)抑制核糖核苷酸酶，抑制DNA的合成及修復(fù)，達(dá)到很好的抗腫瘤作用。吉西他濱在胰腺癌的藥物治療中有著非常重要的地位，1995年Burris等[6]的一項(xiàng)比較吉西他濱與氟尿嘧啶一線治療局部進(jìn)展期胰腺癌的Ⅲ期臨床研究顯示：吉西他濱組MST顯著優(yōu)于氟尿嘧啶組(5.65個(gè)月vs.4.41個(gè)月，P=0.002 5)，奠定了吉西他濱在晚期胰腺癌治療中的重要地位，之后關(guān)于以吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案的研究紛紛出現(xiàn)，主要有順鉑、希羅達(dá)、S-1等[7-9]，但在生存期改善上并沒(méi)有明顯獲益。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇是新一代靶向紫杉醇制劑，是利用納米技術(shù)將紫杉醇與人血白蛋白結(jié)合成平均直徑約130 nm 的膠狀懸浮顆粒，利用白蛋白的獨(dú)特靶向轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，使白蛋白結(jié)合型紫杉醇直接分布于腫瘤細(xì)胞，增加腫瘤間質(zhì)中的紫杉醇濃度，并且在實(shí)驗(yàn)中大大提高了小鼠的最大耐受劑量[10]。劑型的改良使白蛋白結(jié)合型紫杉醇具有良好的水溶性，徹底避免了傳統(tǒng)劑型紫杉醇使用助溶劑(聚氧乙烯蓖麻油)而導(dǎo)致的一系列不良反應(yīng)，尤其是過(guò)敏反應(yīng)、神經(jīng)脫髓鞘及脂肪代謝紊亂等，并且具有輸注時(shí)間短、無(wú)需臨床預(yù)處理和使用方便等顯著的優(yōu)點(diǎn)。2013年Von等[11]在新英格蘭臨床腫瘤學(xué)雜志上發(fā)表了白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案一線治療晚期胰腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果，即MPACT研究，該實(shí)驗(yàn)入組861例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，隨機(jī)分為白蛋白聯(lián)合紫杉醇化療組(NG組)和吉西他濱(GEM)單藥化療組。結(jié)果顯示：NG組的mOS為8.5個(gè)月，GEM單藥組為6.7個(gè)月(HR=0.72，95%CI：0.617～0.835；P<0.001)。1年生存率增加了59%(35% vs.22%，P<0.05)，2年生存率增加125%(9% vs.4%，P<0.05)。兩組3～4級(jí)不良反應(yīng)中有明顯差別的是：中性粒細(xì)胞減少(38% vs.27%)、疲勞(17% vs.7%)及神經(jīng)病變(17% vs.1%)，耐受性良好。

國(guó)外研究者應(yīng)用白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案均采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇125 mg d1、d8、d15給藥，吉西他濱1 000 mg d1、d8給藥，4周重復(fù)1次[11-12]。國(guó)內(nèi)研究者考慮到亞裔人群的耐受性，均采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇125 mg d1、d8給藥，吉西他濱1 000 mg d1、d8給藥，3周重復(fù)1次[13-14]。本研究采用國(guó)內(nèi)研究者的給藥劑量，得到了很好的效果，1年生存率為40%，和國(guó)內(nèi)外其他報(bào)道相似，并且有很好的安全性，期待國(guó)內(nèi)大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

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Clinical efficacy of Nab-paclitaxel with gemcitabine for locally advanced pancreatic cancer

TANG Mei-yue1，SHI Yu2，WANG Si-liang1，WU Rong1*

(1.Department of Oncology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004,China；2.Department of Information Science,China Medical University，Shenyang 110122,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the feasibility and efficacy of Nab-paclitaxel with gemcitabine for locally advanced pancreatic cancer.MethodsTwenty patients with locally advanced pancreatic cancer confirmed by pathology were recruited in the study.All the patients were treated by Nab-paclitaxel with gemcitabine：Nab-paclitaxel 125 mg/m2 andgemabine 1 000 mg/m2 at the first and eighth day,with 21 d as a cycle.ResultsAll the patients completed the scheduled course of chemotherapy.There were 2 cases of complete response (CR),6 cases with partial response (PR) and 9 cases of stable disease (SD).The objective response rate (ORR) and the disease control rate (DCR) were 40% and 85%,and the median progression-free survival (mPFS) and median overall survival (mOS) were 5.5 and 10.3 months.There was no treatment-related death,and the main toxicities included hematological toxicity,alopecia,gastrointestinal reactions,fatigure and sensory neuropathy.ConclusionNab-paclitaxel combined with gemcitabine has good efficacy and safety in the treatment of locally advanced pancreatic cancer.

Key words：Nab-paclitaxel；Gemcitabine；Locally advanced pancreatic cancer

收稿日期：2015-12-30

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201605010