2型糖尿病患者胰島β細胞功能及血清視黃醇結合蛋白、游離脂肪酸水平的變化特點與臨床意義

周廣朋，張景嵐，陳 樹

(1.四川省醫學科學院·四川省人民醫院城東病區內一科，四川 成都 610101；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院干部醫療科，四川 成都 610072)

2型糖尿病患者胰島β細胞功能及血清視黃醇結合蛋白、游離脂肪酸水平的變化特點與臨床意義

周廣朋1，張景嵐2，陳 樹2

(1.四川省醫學科學院·四川省人民醫院城東病區內一科，四川 成都 610101；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院干部醫療科，四川 成都 610072)

目的 探討2型糖尿病(T2DM)視黃醇結合蛋白4 (RBP4)、游離脂肪酸(FFA)的變化特點及臨床意義。方法 T2DM患者59例，其中新診斷21例(A1組，發生糖尿病病程<6個月)，病程<2年20例(A2組)，病程>2年18例(A3組)，同期健康對照組21例(B組)，比較各組真胰島素(true insulin，TI)、胰島素原(PI)、FFA、RBP4、空腹血糖(FPG)、總膽固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、體重指數(BMI)及胰島素分泌指數(Homa-Is)。結果 A組Homa-Is低于B組，RBP4高于B組，A2、A3組FFA、LDL高于A1及B組，差異均有統計學意義(P< 0.05)。結論 隨著2型糖尿病病程的進展，胰島β細胞功能進行性衰竭，其伴隨血漿RBP4、FFA水平的升高，可能是導致2型糖尿病發生發展的重要因素之一。

胰島β細胞功能衰竭；2型糖尿病；視黃醇結合蛋白4；游離脂肪酸

隨著瘦素、脂聯素、抵抗素、游離脂肪酸(free fatty acid，FFA)、視黃醇結合蛋白4 (retinol binding protein 4，RBP4)等脂源性細胞因子的發現，脂肪組織的內分泌功能漸趨明了，由它產生的眾多細胞因子通過自分泌、旁分泌和內分泌等途徑影響胰島素作用的各個環節，進而在2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)發病機制中發揮重要作用，而胰島β細胞功能衰竭是T2DM 的重要發病原因[1]。目前已證實隨著病程的延長，T2DM患者胰島β細胞功能進行性衰竭[1，2]。本研究對RBP4、FFA與胰島β細胞功能衰竭的關系進行探討，為臨床尋找更有效的診斷和治療手段提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年1月至2014年4月四川省人民醫院門診及住院部T2DM 患者59例，均符合1999年世界衛生組織制定的T2DM 診斷標準，按病程分為：A1組，新診斷T2DM 組21例；A2組，T2DM 病程<2年20例；A3組，T2DM 病程>2年18例。排除標準：①各種繼發性高血壓患者及原發性高血壓患者血壓控制不達標者(>130/80 mmHg)者；②1型糖尿病和繼發性糖尿病患者；③嚴重肝腎功能損害者；④糖尿病酮癥酸中毒者；⑤非酮癥高滲性糖尿病昏迷者；⑥以往有明確腦血管意外史者；⑦嚴重肺部疾病患者；⑧有明顯心絞痛及心肌梗死病史者；⑨嚴重貧血者；⑩重癥感染患者；嚴重心律失常及心臟瓣膜病患者；心肌炎、擴張型心肌病、肥厚型和限制型心肌病者。同期健康體檢者21例為對照組，其FPG≤ 5.6 mmol/L，同時餐后2 h血糖(2 hPG)≤7.8 mmol/L。各組間年齡、性別方面差異無統計學意義(P> 0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 入選對象測量身高、體重，所有入選者于晚餐后禁食8～12小時，次日清晨抽取肘靜脈血3 ml，離心3000 rpm，5分鐘，吸取血清1.0 ml后于-70 ℃低溫冰箱保存。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測真胰島素(TI)、胰島素原(PI)、FFA、RBP4，TI、PI試劑由美國DSL公司提供； FFA、RBP4 試劑由美國DSL公司提供；放免法測FPG、空腹胰島素(FINS)，試劑盒由北京東亞免疫技術研究所提供。以上項目測試嚴格按照試劑說明書進行操作；總膽固醇(CHO)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)及甘油三酯(TG)采用全自動生化分析儀測定；胰島β細胞分泌功能采用胰島素分泌指數 (Homa-Is)= 20×FINS/(FPG-3.5)計算。

1.3 統計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較用方差分析；計數資料的比較采用卡方檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組胰島β細胞功能指標比較 A組Homa-Is低于B組，差異有統計學意義(P< 0.05)；A2、A3組TI低于B、A1組，A3組PI低于B、A1、A2組，差異均有統計學意義(P< 0.05)，見表2。

表2 T2DM及對照組胰島β細胞功能指標比較

a與B組比較，P< 0.05；b與A1組比較，P< 0.05；c與A2組比較，P< 0.05

2.2 兩組血脂、BMI、FFA及RBP4的比較 A組BMI、CHO、RBP4均高于B組，差異有統計學意義(P< 0.05)； A2、A3組LDL、FFA高于B、A1組，差異有統計學意義(P< 0.05)，見表3。

表3 T2DM及對照組血脂、BMI、FFA及RBP4比較

a與B組比較，P< 0.05；b與A1組比較，P< 0.05

3 討論

胰島β細胞功能的逐漸衰竭是T2DM病程進展的主要驅動力量之一，胰島β細胞功能的進行性下降會導致胰島素的相對或者絕對缺乏[3，4]。RBP4是新近發現的一種脂肪因子，主要來源于脂肪細胞和肝細胞，與胰島素抵抗、肥胖、T2DM及多種心血管危險因子密切相關[5]，可能是T2DM 及其并發癥發生發展的危險因素。目前認為在人類和嚙齒類動物胰島素抵抗狀態下，葡萄糖轉運子4(GLUT4)的表達在脂肪細胞中選擇性減少，而脂肪組織特異性GLUT4基因敲除小鼠可產生繼發性的肌肉及肝臟的胰島素抵抗，提示脂肪組織可分泌一種循環因子，近年研究發現RBP4可能與此相關。在OW /OB、IGT、T2DM、非肥胖非T2DM 但有糖尿病家族史者中，血漿RBP4水平與代謝綜合征的組分(包括BMI、TG、SBP)正相關，與HDL負相關[5]。甘油三酯、白介素26、BMI和低密度脂蛋白膽固醇與血清RBP4 水平相關[ 6，7]。本研究發現T2DM 組RBP4明顯高于對照組，并且T2DM組BMI、CHO均高于B組，RBP4可能與T2DM 密切相關，并且隨著β細胞功能的逐漸衰竭而水平升高，其可能參與了T2DM的發生、發展。

目前已有充分的證據表明，T2DM患者血漿中脂類水平的升高，尤其是FFA有可能是T2DM 的發生發展原因之一[8]。FFA升高可抑制胰島素介導的葡萄糖的氧化和利用。而FFA升高發生的原因與胰島素抑制酯解作用降低有關。同時血中FFA水平升高，在肝臟再酯化生成過多的TG釋放入血。因為血漿FFA主要由皮下和內臟細胞脂解產生，脂解過程是限速酶-激素敏感性脂肪酶(HSL)介導下的脂肪動員，故推測其原因可能為：①HSL的活性和表達量的改變使血漿FFA水平升高，從而導致T2DM[9]；②FFA再酯化障礙：在正常情況下胰島素在促進血糖在脂肪組織中代謝的同時有利于FFA再酯化，糖尿病時由于胰島素的葡萄糖代謝障礙導致FFA再酯化減弱，使釋放入血的FFA增加[9]。

目前T2DM 已成為危害全球的公共衛生問題，胰島β細胞衰竭是糖尿病重要的發病原因，其伴隨血漿RBP4、FFA水平的改變，可能是導致T2DM 的重要致病原因，具體作用機制還未完全明了，有待進一步研究，但目前大量研究預示著RBP4、FFA有可能成為糖尿病發病機制及研發降糖藥物的一個新靶點。

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Change characteristics and clinical significance of pancreatic β-cell function and retinol binding protein 4 and free fatty acid in type 2 diabetes mellitus

ZHOU Guang-peng1，ZHANG Jing-lan2，CHEN Shu2

(1.Department of First Internal Medicine，East Ward，Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610106，China； 2.Department of Cadres，Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China)

CHENShu

Objective To investigate the change characteristics and clinical significance of retinol binding protein 4 (RBP4) and free fatty acid (FFA) with pancreatic β-cell dysfunction in type 2 diabetes (T2DM).Methods Fifty-nine T2DM patients were divided into group A (disease course < 6 months，n= 21)，group A2 (disease course < 2 years，n= 20) and group A3 (disease course > 2 years，n= 18).At the same time，21 healthy subjects were used as control (group B).Serum concentration of true insulin (TI)，proinsulin (PI)，FFA，RBP4，fasting blood glucose (FPG)，total cholesterol (CHO)，triglyceride(TG)，low density lipoprotein (LDL)，body mass index (BMI) and Homa-Is were compared among the groups.Results The Homa-Is was lower while RBP4 was higher in the group A than that in the group B.Serum FFA and LDL in the group A2 and A3 were higher than those in the group A1 and group B.All differences were statistically significant (P< 0.05).Conclusion The changes of serum RBP4 and FFA may be a link between pancreatic β-cell dysfunction in type 2 diabetes.

Pancreatic β-cell dysfunction； Type 2 diabetes； Retinol binding protein 4； Free fatty acid

四川省衛生計生委科研基金資助項目(編號120108)

陳 樹

R587.1

A

1672-6170(2016)04-0151-03

2015-06-30；

2016-02-25)