重組人血小板生成素及白介素-11應(yīng)用于白血病化療所致血小板減少癥的系統(tǒng)評價(jià)

串俊蘭，譚佳于，唐 梅，呂 晶

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 610072)

重組人血小板生成素及白介素-11應(yīng)用于白血病化療所致血小板減少癥的系統(tǒng)評價(jià)

串俊蘭，譚佳于，唐 梅，呂 晶

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 610072)

目的 評價(jià)重組人血小板生成素(rhTPO)及重組人白細(xì)胞介素-11(rhIL-11)應(yīng)用于白血病化療后血小板減少癥的有效性與安全性。方法 采用循證醫(yī)學(xué)的方法，計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(1997～2015年1月)、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)(1977～2015年1月)、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(1989～2015年1月)，收集rhTPO和rhIL-11治療白血病化療后血小板減少癥的所有平行對照試驗(yàn)。結(jié)果 共納入7篇文獻(xiàn)。與rhIL-11組相比，rhTPO能增加白血病患者恢復(fù)血小板的最高值，縮短白血病患者化療后血小板≤50×109/L的持續(xù)時(shí)間，縮短白血病患者化療后恢復(fù)至血小板≥75×109/L的時(shí)間(均P< 0.00001)； rhTPO組不良反應(yīng)發(fā)生率更低[RR 0.19，95% CI(0.12～0.31)，P< 0.00001]。但rhTPO組和rhIL-11組患者化療后血小板的最低值及rhTPO組和rhIL-11組恢復(fù)至血小板≥100×109/L的時(shí)間無明顯差異。結(jié)論 在治療白血病化療后血小板減少癥方面，與rhIL-11組相比，rhTPO能夠增加血小板恢復(fù)的最高值、縮短血小板≤50×109/L的持續(xù)時(shí)間和恢復(fù)至血小板≥75×109/L的時(shí)間，并減少不良反應(yīng)的發(fā)生。但二者對改善化療后血小板的最低值和使患者恢復(fù)至血小板≥100×109/L的時(shí)間方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，目前的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在不足，需要設(shè)計(jì)完善的大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

重組人血小板生成素；白介素-11；白血病；血小板減少

腫瘤化療引起的骨髓抑制，尤其是對巨核細(xì)胞產(chǎn)生抑制和殺傷作用，導(dǎo)致外周血中血小板計(jì)數(shù)降低，是引起嚴(yán)重感染及出血的重要原因。血小板減少癥是臨床常見的化療藥物劑量限制性毒性反應(yīng)，迫使臨床醫(yī)生降低化療藥物劑量，延遲化療甚至終止化療。目前，針對化療后重度血小板減少，多采用血小板混懸液預(yù)防性輸注，減少出血危險(xiǎn)。然而，血小板保存時(shí)間短、來源緊張，反復(fù)輸注血小板可增加輸血反應(yīng)和輸血相關(guān)性傳染病的風(fēng)險(xiǎn)，反復(fù)多次輸注血小板產(chǎn)生抗體導(dǎo)致的異體免疫反應(yīng)等問題也日益突出。目前，只有重組人促血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rhTPO)和重組人白細(xì)胞介素-11(recombinant human interleukin-11，rhIL-11)被我國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于化療所致的血小板減少癥。rhTPo是高特異性的血小板刺激因子，直接作用于骨髓造血干細(xì)胞，對巨核細(xì)胞生成的各階段均有刺激作用。rhIL-11由人類骨髓基質(zhì)細(xì)胞成纖維細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞分泌產(chǎn)生，rhIL-11可以使外周血小板數(shù)目增多，同時(shí)使網(wǎng)織紅細(xì)胞和白細(xì)胞數(shù)目增加。但這兩種血小板因子在治療白血病化療所致的血小板減少癥中究竟孰優(yōu)孰劣尚缺乏相關(guān)證據(jù)的系統(tǒng)評價(jià)。本研究對rhTPO及rhIL-11治療白血病化療后血小板減少癥的臨床療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，并結(jié)合臨床實(shí)際，評價(jià)rhTPO的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類型 國內(nèi)所有比較rhTPO和rhIL-11兩種藥物治療白血病化療所致血小板減少的平行對照試驗(yàn)，中文文獻(xiàn)。

1.1.2 患者類型 白血病診斷均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[1]，年齡和性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組:rhTPO，15000 U/d。對照組:rhIL-11，1.5 mg/d。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①化療后血小板最低值；②化療后血小板恢復(fù)的最高值；③化療后血小板≤50×109/L的持續(xù)時(shí)間；④化療后血小板恢復(fù)至≥75×109/L的時(shí)間；⑤化療后血小板恢復(fù)至≥100×109/L的時(shí)間；⑥安全指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 檢索策略 資料來源:中國知網(wǎng)(1997～2015年1月)、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)(1977～2015年1月)、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(1989～2015年1月)。主題詞:重組人血小板生成素、血小板減少。

1.3 資料提取 制定文獻(xiàn)信息記錄表，對文獻(xiàn)信息進(jìn)行采集。查找獲取納入評價(jià)的文獻(xiàn)全文，由2名評價(jià)員按照規(guī)范的評價(jià)方法獨(dú)立評價(jià)。評價(jià)員逐篇閱讀初選文獻(xiàn)，填寫文獻(xiàn)信息記錄表。提取的文獻(xiàn)信息包括文獻(xiàn)題目、作者、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、患者年齡、體重、男女比例、腫瘤類型、研究方法、干預(yù)措施、給藥劑量、給藥時(shí)機(jī)、結(jié)局指標(biāo)、隨機(jī)方法、是否采用分配隱藏、是否采用盲法、是否進(jìn)行隨訪、有無失訪和退出以及評價(jià)人等。1.4 質(zhì)量評價(jià) 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)按Jadad改良法制定的量表進(jìn)行評價(jià)[2]。具體方法如下:隨機(jī)序列的產(chǎn)生恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；分配隱藏恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；盲法恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；撤出與退出，描述了為1分，未描述為0分。記分為1～7分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。如發(fā)生分歧通過討論或由第3位研究者協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2.4軟件進(jìn)行Meta分析。對納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性(臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性)分析。采用卡方檢驗(yàn)分析各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，以P= 0.1為檢驗(yàn)水平，同時(shí)根據(jù)I2判斷異質(zhì)性的大小，I2≤25%為低度異質(zhì)性，25%～50%為中度異質(zhì)性，≥50%則為高異質(zhì)性[3]。如果出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的異質(zhì)性，但臨床上提示存在同質(zhì)性，可進(jìn)行合并，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若異質(zhì)性過大導(dǎo)致不能合并則采用描述性分析；如異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，則進(jìn)行敏感性分析。潛在的發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差值(WMD)作為療效分析統(tǒng)計(jì)量；計(jì)數(shù)資料以相對危險(xiǎn)度(RR)作為療效分析統(tǒng)計(jì)量，二者均以95%Cl表示。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索出425篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中中國知網(wǎng)(138篇)、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)(164篇)、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(123篇)。經(jīng)過初步檢索和篩選，共收集到7篇[4～10]已發(fā)表的有關(guān)rhTPO和rhIL-11用于治療白血病化療所致的血小板減少的平行研究。

2.2 納入研究的特征和質(zhì)量評價(jià) 本試驗(yàn)納入的7篇RCT中，1項(xiàng)研究[10]Jadad改良法評分>3分，具體描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，未使用盲法。其中3篇[4，6，8]對試驗(yàn)組和對照組的基線情況進(jìn)行了比較和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組患者的基線情況具有可比性。其余文獻(xiàn)都采用隨機(jī)方法，但未描述具體方法，也均未報(bào)道分配隱藏情況和盲法，文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表1。

表1 納入研究的特征和質(zhì)量評價(jià)

①化療后血小板最低值；②化療后血小板恢復(fù)的最高值；③化療后血小板≤50×109/L的持續(xù)時(shí)間；④化療后血小板≥75×109/L的時(shí)間；⑤化療后血小板恢復(fù)至≥100×109/L的時(shí)間；⑥不良反應(yīng)發(fā)生率

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 化療后血小板最低值 共有5項(xiàng)研究比較了化療后rhTPO組和rhIL-11組血小板的最低值，見圖1。rhTPO組共有157名患者，rhIL-11組共有154名患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)P= 0.002，I2=77%，研究高異質(zhì)性，可能與給藥時(shí)機(jī)不一致有關(guān)。Meta分析結(jié)果提示，rhTPO組和rhIL-11組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD 1.60，95% Cl(-1.99～4.83)，P= 0.26]。表明rhTPO和rhIL-11對改善兩組患者在化療后血小板的最低值沒有明顯差異。

圖1 rhTPO組和rhIL-11組血小板最低值的Meta分析

2.3.2 化療后血小板恢復(fù)的最高值 共有6項(xiàng)研究比較了化療后rhTPO組和rhIL-11組血小板的最高值，見圖2。rhTPO組共有183名患者，rhIL-11組共有180名患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)P= 0.40，I2=2%，研究低異質(zhì)性。Meta分析的結(jié)果提示rhTPO組的血小板最高值比rhIL-11組更大，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD 46.41，95% Cl(32.02～60.81)，P< 0.00001]。表明rhTPO能改善白血病患者化療后血小板的最高值。

圖2 rhTPO組和rhIL-11組化療后血小板最高值的Meta分析

2.3.3 化療后血小板≤50×109/L的持續(xù)時(shí)間 共有6項(xiàng)研究比較了化療后rhTPO組和rhIL-11組患者血小板≤50×109/L的持續(xù)時(shí)間，見圖3。rhTPO組共有183名患者，rhIL-11組共有180名患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)P= 0.09，I2=47%，研究有一定的異質(zhì)性，但程度較低。Meta分析結(jié)果提示rhTPO組患者血小板≤50×109/L的持續(xù)時(shí)間比rhIL-11組患者的更短，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD-2.35，95% Cl(-2.68～-2.02)，P< 0.00001]。表明rhTPO能縮短白血病患者化療后血小板≤50×109/L的持續(xù)時(shí)間。

圖3 rhTPO組和rhIL-11組血小板≦50×109/L的持續(xù)時(shí)間的Meta分析

2.3.4 化療后血小板恢復(fù)至≥75×109/L的時(shí)間 共有4項(xiàng)研究比較了化療后rhTPO組和rhIL-11組患者恢復(fù)至血小板≥75×109/L的時(shí)間，見圖4。rhTPO組共有132名患者，rhIL-11組共有131名患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)P= 0.32，I2=15%，研究異質(zhì)性低。Meta分析結(jié)果提示rhTPO組患者恢復(fù)至血小板≥75×109/L的時(shí)間比rhIL-11組患者的更短，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD-5.81，95% Cl(-6.66～-4.96)，P< 0.00001]。表明rhTPO能縮短白血病患者化療后恢復(fù)至血小板≥75×109/L的時(shí)間。

2.3.5 化療后血小板恢復(fù)至≥100×109/L的時(shí)間

共有5項(xiàng)研究比較了化療后rhTPO組和rhIL-11組患者恢復(fù)至血小板≥100×109/L的時(shí)間，見圖5。rhTPO組共有145名患者，rhIL-11組共有142名患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)P< 0.00001，I2=97%，研究異質(zhì)性高，可能與患者停藥的時(shí)間不一致有關(guān)，有的患者血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L時(shí)停藥，有的患者比給藥前上升50×109/L時(shí)停藥。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析結(jié)果提示，rhTPO組患者恢復(fù)至血小板≥100×109/L的時(shí)間與rhIL-11組患者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD-4.41，95% Cl(-10.24～-1.42)，P= 0.14]。這表明，rhTPO與rhIL-11使白血病患者化療后恢復(fù)至血小板≥100×109/L方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖5 rhTPO組和rhIL-11組血小板恢復(fù)至≥100×109/L的時(shí)間的Meta分析

2.3.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 共6項(xiàng)研究比較了化療后rhTPO組和rhIL-11組不良反應(yīng)發(fā)生率，見圖6。rhTPO組共181名患者，rhIL-11組共180名患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)P= 0.34，I2=12%，研究異質(zhì)性低。Meta分析結(jié)果提示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR 0.19，95% Cl(0.12～0.31)，P< 0.00001]。與rhIL-11相比，rhTPO不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

圖6 rhTPO組和rhIL-11組不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

3 討論

對于白血病患者來說，化療所致的血小板減少癥常常導(dǎo)致醫(yī)生降低化療藥物劑量、延遲化療甚至終止化療。目前，針對化療后重度血小板減少，除了進(jìn)行血小板輸注外，只有rhTPO和rhIL-11可以用于此癥。目前已有多個(gè)臨床試驗(yàn)對rhTPO和rhIL-11用于白血病化療引起的血小板減少癥的療效和不良反應(yīng)進(jìn)行比較。由于研究之間存在異質(zhì)性，并且試驗(yàn)樣本量小，難以得出一致可信的結(jié)論。本文就rhTPO和rhIL-11用于白血病化療引起的血小板減少癥的平行試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析，結(jié)果顯示，rhTPO能夠增加血小板恢復(fù)的最高值、縮短血小板≤50×109/L的持續(xù)時(shí)間，縮短血小板恢復(fù)至≥75×109/L的時(shí)間，并減少不良反應(yīng)的發(fā)生。但rhTPO與rhIL-11對改善兩組患者在化療后血小板的最低值和使患者恢復(fù)至血小板≥100×109/L的時(shí)間方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本系統(tǒng)分析中，臨床研究的給藥時(shí)機(jī)存在不一致的情況。7項(xiàng)研究中，其中3項(xiàng)研究的給藥時(shí)機(jī)為血小板計(jì)數(shù)≤30×109/L或<30×109/L，1項(xiàng)研究為血小板計(jì)數(shù)≤40×109/L，1項(xiàng)研究為血小板計(jì)數(shù)≤40×109/L，另外有1項(xiàng)研究未提及給藥時(shí)機(jī)。同時(shí)，患者停藥的時(shí)間也不同，有的患者血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L時(shí)停藥，有的患者比給藥前上升50×109/L時(shí)停藥。因此，納入研究的標(biāo)準(zhǔn)不同可能會(huì)引起臨床異質(zhì)性，從而會(huì)對得出的結(jié)論產(chǎn)生影響。

本試驗(yàn)納入的7篇RCT在設(shè)計(jì)方面存在一些缺陷，所有文獻(xiàn)均提及采用隨機(jī)方法進(jìn)行試驗(yàn)，但僅有1篇文獻(xiàn)對隨機(jī)方法進(jìn)行了描述，其余6篇文獻(xiàn)提及但未描述；所有文獻(xiàn)均未對分配隱藏、盲法、失訪和退出進(jìn)行描述；其中只有3篇文獻(xiàn)對rhTPO組和rhIL-11組的基線情況進(jìn)行了比較和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，而其余4篇文獻(xiàn)沒有進(jìn)行患者的基線情況比較。由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面存在缺陷，因此試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)受到影響，因此需要謹(jǐn)慎對待這些文獻(xiàn)的研究結(jié)果。

本系統(tǒng)分析顯示，rhTPO與rhIL-11用于治療白血病化療所致的血小板減少癥，rhTPO略有優(yōu)勢。隨著rhTPO和rhIL-11在臨床使用的增多，希望有更多設(shè)計(jì)完善的隨機(jī)對照試驗(yàn)?zāi)芨隆⒀a(bǔ)充系統(tǒng)評價(jià)的結(jié)果。

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Meta-analysis of recombinant human thromobopoietin and recombinant human interleukin-11 in the treatment of chemotherapy induced thrombocytopenia

CHUAN Jun-lan，TAN Jia-yu，TANG Mei，LV Jing

(Department of Pharmacy，Sichuan Academy of Medical Science & Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China)

LVJing

Objective To assess the effectiveness and the safety of recombinant human thromobopoietin(rhTPO)and recombinant human interleukin-11(rhIL-11)in the treatment of chemotherapy induced thrombocytopenia.Methods Computer retrieval was conducted to search for randomized controlled studies in which rhTPO was compared with rhIL-11 in chemotherapy induced thrombocytopenia in CNKI(1997 to January，2015)，WANFANG DATA(1977 to January，2015)，and CSTJ(1989 to January，2015).The results were analyzed by using RevMan5.2.4 software according to the methods of evidence based medicine.Results A total of 7 literatures were included.Compared with rhIL-11，rhTPO could further increase the maximum value of blood platelet，shorten the time interval of blood platelet less than 50×109/L and the time for blood platelet elevating above 75×109/L(allP< 0.00001).In addition，the incidence of adverse drug reactions was low in rhTPO group(RR=0.19，95% Cl =0.12 ～ 0.31，P< 0.00001).However，there was no significant difference in the improvement of minimum value of blood platelet after chemotherapy and in the duration of platelet recovery ≥100×109/L between the two drugs.Conclusion The rhTPO can improve maximum platelet count recovery，shorten the duration of platelet count ≦ 50×109/L，speed up platelet recovery ≥ 75×109/L and indirectly reduce ADR in the treatment of chemotherapy induced thrombocytopenia when compared with rhIL-11.However，large-scale trials with perfect design are needed to confirm the results since there are insufficient designs in all the current clinical trials.

Recombinant human thromobopoietin(rhTPO)； Recombinant human interleukin-11(rhIL-11)； Leukemia； Thrombocytopenia

呂 晶

R551.3

A

1672-6170(2016)01-0110-05

2015-06-09；

2015-09-30)