新型口服抗凝藥物治療高齡非瓣膜性房顫患者的療效分析*

張清瓊，孫學春，周曉芳，鐘　萍，吳紅英，劉　洋，劉　鵬

(四川省醫學科學院/四川省人民醫院老年病科，成都 610041)

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新型口服抗凝藥物治療高齡非瓣膜性房顫患者的療效分析*

張清瓊，孫學春△，周曉芳，鐘萍，吳紅英，劉洋，劉鵬

(四川省醫學科學院/四川省人民醫院老年病科，成都 610041)

[摘要]目的比較新型口服抗凝藥物(NOAC)利伐沙班、達比加群酯和傳統抗凝藥物華法林用于高齡非瓣膜性房顫患者抗凝治療的有效性和安全性。方法將264例高齡非瓣膜性房顫患者分為3組，利伐沙班組88例，達比加群酯組88例；華法林組88例，根據國際標準化比值(INR)調整劑量，將INR控制在2.00～2.50。結果卒中或血栓栓塞事件在利伐沙班組發生2例(2.27%)；達比加群酯組發生3例(3.41%)；華法林組發生4例(4.55%)。出血事件在利伐沙班組發生7例(7.95%)；達比加群酯組發生6例(6.82%)；華法林組發生13例(14.77%)。3組間卒中或血栓栓塞的發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)；利伐沙班組和達比加群酯組出血事件的發生率低于華法林組(P<0.05)，但利伐沙班組與達比加群酯組比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論NOAC利伐沙班、達比加群酯與華法林比較，在降低高齡非瓣膜性房顫患者卒中和血栓栓塞事件方面，治療效果與華法林相當，而出血事件的發生率低于華法林。

[關鍵詞]心房顫動；新型口服抗凝藥；高齡；治療結果

心房顫動(簡稱房顫)是臨床最常見的心律失常之一，有很高的致殘率和致死率，其發病率隨著患者年齡的增加而增加。據國外報道，60歲以下的患病率約為1.00%，而75～84歲的患病率卻高達12.00%[1]；超過1/3的房顫患者年齡大于80歲[2]。美國2010年的流行病學研究顯示，65歲以下患病率約為2.00%，65歲以上約為9.00%[3]。中國的大規模流行病學資料顯示，房顫患病率約為0.77%；以中國現有人口計算，有上千萬房顫患者[4]。另外，該研究還顯示，中國80歲以上患病率高達7.50%，顯著高于其他年齡組的患病率。現今，中國正逐漸進入老年化社會，隨著老年人口的日漸增多，房顫患者也將越來越多。美國每年因房顫住院的例次高達50.0萬，每年有超過9.9萬人因此而死亡；每年每人多花費8 700美元，全美每年多支付260億美元[5-6]。盡管中國暫無類似經濟學方面的研究，但可以預見的是，房顫的危害必將持續增長，給個人、家庭和社會帶來巨大的負擔。因此，房顫(特別是高齡患者的房顫)的防治任務對于醫療人員來說尤顯重要。

華法林能有效減少房顫患者血栓栓塞風險，是過去多年時間內抗凝治療的主導藥物，其療效無可置疑，但由于華法林易受藥物相互作用、食物等多種因素的影響，且治療窗較窄，需頻繁監測，顱內出血發生率較高，因此華法林的處方率并不高。隨著新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulants，NOAC)的出現，房顫人群有了新的抗凝藥物選擇，如利伐沙班、達比加群酯等。NOAC藥代、藥效較少受其他因素的影響，較少與其他藥物的發生相互作用，無需頻繁監測，對于房顫患者是比較理想的抗凝藥物選擇[7]。由于NOAC在國內上市的時間較短，目前國內對NOAC的臨床試驗(特別是對照研究)報道較少。為了解中國高齡非瓣膜性房顫患者服用NOAC的情況，對本院2012年2月至2014年6月門診及住院的264例患者分別使用利伐沙班、達比加群酯及華法林進行防止血栓栓塞治療，以觀察其有效性和安全性。

1資料與方法

1.1一般資料入選264例高齡非瓣膜性房顫患者，采用隨機分組、陽性藥物平行對照的試驗方法，分為利伐沙班組、達比加群酯組、華法林組，每組88例，均給予原發病常規治療，如降脂藥、β受體阻滯劑等藥物。每2周隨訪1次，隨訪6個月。入選標準：年齡大于或等于75歲；診斷為非瓣膜性房顫；所有患者遵循知情同意原則。排除標準：出血性疾病或血小板減少；近期有消化系統或泌尿系統出血；出血性腦卒中史或近期新發的缺血性腦卒中；近期外傷、手術史；高血壓大于或等于180/110 mm Hg；其他嚴重疾病，如惡性腫瘤、嚴重肝腎疾病等；對利伐沙班、達比加群酯、華法林藥物成分過敏者。退出標準：試驗期間違反方案；發生不能耐受的不良事件或者意外事件，導致治療中斷；研究者認為不適于繼續參加試驗的患者。

1.2方法

1.2.1試驗藥物及給藥方法利伐沙班，10 mg/片(德國拜耳醫藥有限公司)，每天1次，每次20 mg(肌酐清除率30～50 mL/min的患者，每次15 mg)，連續服用6個月。達比加群酯，150 mg/粒(德國勃林格殷格翰藥業有限公司)，每天2次，每次150 mg，連續服用6個月。華法林，2.50 mg/片(上海信誼藥廠有限公司)，初始劑量每日1次，每次2.50 mg，每3天復查凝血酶原時間國際標準化比值(INR)，根據INR逐漸增加劑量，每次增加0.50 mg；INR穩定的目標值為2.00～2.50，達到目標值范圍的華法林劑量作為長期維持劑量。INR連續監測3次均在目標值范圍內時，即可改為每月復查1次INR，并根據復查值調整華法林劑量。連續服用6個月。

1.2.2觀察指標參考ROCKET AF試驗設定觀察指標[8]。(1)主要觀察指標：缺血性或出血性卒中，以及非神經系統的血栓栓塞。卒中定義為突然起病的新發、局灶性、由腦血管造成的神經系統障礙，并持續超過24 h。非神經系統的血栓栓塞定義為非其他可能原因(如外傷、動脈粥樣硬化等)造成的，并有動脈閉塞的臨床或放射學證據的突發性血管供血不足。在有動脈粥樣硬化外周血管疾病存在時，下肢血栓的診斷需要血管造影證實為突發性動脈閉塞。(2)次要觀察指標：各種自發性出血事件。分為輕微出血(minor bleeding)、非嚴重臨床相關出血(non-major clinically relevant bleeding)、嚴重出血(major bleeding)。嚴重出血定義為臨床上明顯的出血，包括血紅蛋白下降大于或等于20 g/L，或輸注大于或等于2個單位的紅細胞或全血，或涉及危險部位(如顱內、眼、心包、關節、腹膜后)或致命的出血。非嚴重臨床相關出血定義為不符合嚴重出血定義的臨床上的明顯出血，但需進行處理。輕微出血為不符合嚴重出血和非嚴重臨床相關出血的其他出血。(3)其他觀察指標：患者生命體征及查體，實驗室的血、尿、大便常規、肝腎功能、血脂、血鉀、血糖、心電圖、超聲心動圖等檢查。(4)根據CHADS2評分(C：congestive heart failure，心力衰竭，1分；H：hypertension，高血壓，1分；A：age，年齡，>75歲，1分；D，diabetes mellitus，糖尿病，1分；S：prior stroke and TIA，卒中或短暫腦缺血發作史，2分)對患者進行卒中風險評分。

2結果

2.13組患者基礎資料比較3組患者的一般資料，包括性別、年齡、體質量、吸煙史、既往病史比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)；3組患者在治療前血、尿、便常規、肝腎功能、血脂、凝血酶原時間以及CHADS2評分等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表1　各組患者一般資料比較(n=88)

2.23組患者發生卒中和血栓栓塞事件情況比較利伐沙班組發生卒中和血栓栓塞共2例(2.27%)，達比加群酯組發生卒中和血栓栓塞共3例(3.41%)，華法林組發生卒中和血栓栓塞共4例(4.55%)。3組間卒中和血栓栓塞發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2　3組患者發生卒中和血栓栓塞事件情況

2.33組患者出血事件發生情況比較輕微出血在利伐沙班組3例、達比加群酯組3例、華法林組5例；非嚴重臨床相關出血在利伐沙班組4例、達比加群酯組3例、華法林組5例；嚴重出血在華法林組3例。利伐沙班組和達比加群酯組的出血發生率低于華法林組(P<0.05)；但利伐沙班組與達比加群酯組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3　3組患者出血事件發生情況比較[n(%),n=88]

a：P<0.05，與華法林組比較。

表4　3組患者試驗前、后血糖和肝腎功能等水平比較±s，n=88)

續表4　3組患者試驗前、后血糖和肝腎功能等水平比較±s，n=88)

2.43組患者治療前后血糖、肝腎功能和血脂水平比較3組患者在治療前、后的空腹血糖、肌酐、尿素氮、總膽紅素等水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

3討論

近年來，NOAC的研究方面，在凝血瀑布的多個位點進行過探索，但目前為止能夠進入臨床試驗的NOAC，都集中在抑制因子Ⅹa和因子Ⅱa(凝血酶)這兩個位點。其中Ⅹa因子抑制劑(包括利伐沙班、阿派沙班和依度沙班)和Ⅱa因子抑制劑達比加群酯，是目前成功進入臨床的藥物。NOAC不但能與游離的凝血因子結合，還能與血栓結合型的凝血因子結合，抑制其活性而發揮抗凝作用。Ⅹa因子是凝血瀑布中重要的藥物靶點。利伐沙班為Xa因子抑制劑的代表藥物之一，能緊密結合到Ⅹa因子的活性部位，導致游離和與纖維蛋白結合的Ⅹa因子失活而起到抗凝作用[9]。Ⅹa因子抑制劑減少凝血酶的生成，但不影響已生成的凝血酶活性，對生理性止血功能影響小。達比加群酯為前體藥物，本身無藥理活性，口服后經非特異性酯酶轉化為活性代謝產物——達比加群而發揮抗凝作用。作為一種直接凝血酶抑制劑，達比加群不僅可與游離型Ⅱa因子結合，還可與血栓結合型Ⅱa因子結合，從而阻斷凝血瀑布反應的最后步驟。國外多項大樣本多中心隨機對照的臨床試驗顯示，利伐沙班或達比加群酯用于房顫患者均可預防卒中或血栓栓塞事件[10-11]，但中國房顫患者NOAC的用藥經驗甚少。

本研究結果顯示，3組患者卒中和血栓栓塞事件的發生率分別為利伐沙班組2.27%、達比加群酯組3.41%、華法林組4.55%，利伐沙班組和達比加群酯組較華法林組略低，但組間差異無統計學意義(P>0.05)。出血事件的發生率(包括輕微出血、非嚴重臨床相關出血和嚴重出血)分別為利伐沙班組7.95%、達比加群酯組6.82%、華法林組14.77%，利伐沙班組和達比加群酯組低于華法林組，差異有統計學意義(P<0.05),利伐沙班組與達比加群酯組無嚴重出血事件發生。本研究結果與國外研究類似。ROCKET AF試驗和RE-LY試驗分別證實了利伐沙班和達比加群酯用于非瓣膜性房顫患者的有效性及安全性[8，11]。ROCKET AF試驗是利伐沙班用于非瓣膜性房顫患者的Ⅲ期臨床試驗，全球45個國家1 178中心參與，將14 264例房顫患者隨機分為兩組，一組給予利伐沙班20 mg每天1次(肌酐清除率30～49 mL/min的患者為15 mg每天1次)，另一組給予劑量調整的華法林。治療時間的中位數19個月，對于主要復合終點(卒中和非CNS全身性栓塞)，利伐沙班與華法林相比具有非劣效性，利伐沙班組重要器官的出血和致死性出血，尤其是顱內出血的發生率低于華法林組。達比加群酯用于非瓣膜性房顫患者的療效和安全性在RE-LY試驗中得到驗證。RE-LY試驗共納入全球18 113例非瓣膜性房顫患者，隨機分3組，1組接受調整劑量的華法林治療，2組接受固定劑量達比加群酯(110 mg或150 mg，每天2次)治療，經過中位數2.0年的隨訪。研究結果顯示，達比加群酯110 mg組的卒中和全身性栓塞的年發生率與華法林相當，大出血風險顯著低于華法林。達比加群酯150 mg組卒中和全身性栓塞的年發生率較華法林組降低35.00%，大出血風險無明顯差異。與華法林比較，達比加群酯兩個劑量組的出血事件的發生率均顯著降低。RE-LY研究中亞洲人群亞組分析顯示，達比加群酯相比華法林對卒中和全身性栓塞的風險降低與總體人群一致，大出血發生率降低更顯著。在老年患者(≥75歲)中，大出血發生率在達比加群酯110 mg組與華法林相似，達比加群酯150 mg組有高于華法林的趨勢。本研究以高齡非瓣膜性房顫患者為研究對象，達比加群酯劑量采用150 mg 每天2次，無嚴重出血事件發生。NOAC口服后起效快，半衰期短，每天1次或2次服藥，部分通過腎臟清除，對于老年和腎功能不全者，NOAC的清除率下降。達比加群酯是前體藥，生物利用度較低，因此藥物吸收或清除過程中的變化就引起血藥濃度波動。NOAC與其他藥物相互作用很少，但與細胞色素P450 3A4和P-糖蛋白的強誘導劑和強抑制劑聯合應用時禁忌或謹慎[12]。本研究試驗前后，各組患者肝腎功能無明顯變化。可能與入選患者試驗前肝腎功能均正常，入選病例存在選擇性偏倚有關；試驗者較少使用影響NOAC藥代動力學的藥物，可能也是原因之一。在臨床應用NOAC的過程中仍需密切監測患者的器官功能變化。

本研究以NOAC與傳統抗凝藥物華法林進行比較，結果顯示出非劣效性，出血不良事件無增加，甚至略低,未見明顯肝腎功能損害。由于華法林藥代動力學特點，其治療窗窄，治療強度控制不當會導致出血或無效抗凝；各種遺傳和環境因素如食物、藥物均會影響華法林的抗栓效果及其安全性，須頻繁監測INR，因此患者的依從性較差[7]。另外，華法林抗凝在某些特定人群特別是高齡房顫患者中的應用存在爭議，抗凝治療的強度標準不統一，使得我國醫生在房顫抗凝治療強度選擇中進退兩難。NOAC以凝血瀑布中單個凝血因子為靶點，與其存在相互作用的藥物很少，治療過程中無需頻繁監測INR,彌補了華法林的缺點。目前，兩種NOAC均已完成了Ⅲ期臨床試驗。大型薈萃分析同樣顯示了其有效性及安全性[13]。

鑒于NOAC的有效性及安全性，利伐沙班和達比加群酯已寫入了2014年最新修訂的美國心臟協會/美國心臟病學會/美國心律協會(American Heart Association/American College of Cardiology/Heart Rhythm Society，AHA/ACC/HRS)房顫診治指南[1]。在中國，NOAC在老年房顫患者中的使用也符合業內人士的觀點[14]。本研究是NOAC用于中國部分非瓣膜性高齡房顫患者的經驗積累，在一定程度上驗證了國外試驗的結果，為推廣NOAC在我國非瓣膜性房顫患者中的使用奠定了一定的基礎。

本研究存在一定的局限性。參與試驗的患者例數較少、試驗周期較短、觀察指標不夠全面。未來期待大樣本的隨機臨床試驗及針對我國患者的大型薈萃分析進行更深入的研究。

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Analysis on effect of new oral anticoagulants in treatment of elderly patients with non-valvular atrial fibrillation*

ZhangQingqiong，SunXuechun△,ZhouXiaofang,ZhongPing,WuHongying,LiuYang,LiuPeng

(DepartmentofGeriatrics,SichuanProvincialAcademyofMedicalSciences/SichuanProvincialPeople′sHospital,Chengdu,Sichuan610041,China)

[Abstract]ObjectiveTo compare the efficacy and safety between new oral anticoagulant(NOAC) rivaroxaban and dabigatran etexilate with warfarin in the treatment of elderly patients with non-valvular atrial fibrillation(NVAF).MethodsTotally 264 cases of NVAF were divided into three groups:rivaroxaban group,dabigatran etexilate group and warfarin group,88 cases in each group.The dose of warfarin in the warfarin group was adjusted according to the international normalized ratio(INR),INR was controlled at 2.00-2.50.ResultsTwo cases(2.27%) of stoke or thromboembolic events occurred in the rivaroxaban group,3 cases(3.41%)occurred in the dabigatran etexilate group and 4 cases(4.55%) occurred in the warfarin group.Seven cases(7.95%)of bleeding events occurred in the rivaroxaban group,6 cases(6.82%)occurred in the dabigatran etexilate group and 13 cases(14.77%)occurred in the warfarin group.The incidence rates of stoke and thromboembolic events had no statistical difference among the three groups(P>0.05);the incidence rate of bleeding events in the rivaroxaban and the dabigatran etexilate groups were lower than that in the warfarin group(P<0.05),but which no statistical difference between the rivaroxaban and the dabigatran etexilate group(P>0.05).ConclusionNOAC rivaroxaban and dabigatran etexilate have the similar curative effect as warfarin for reducing the incidence of stroke and thromboembolic events in elderly patients with NVAF,while the incidence rate of bleeding events is lower than that of warfarin.

[Key words]atrial fibrillation;new oral anticoagulants;elderly;treatment outcome

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.04.019

*基金項目：四川干部保健科研課題(川干研2013-212)。

作者簡介：張清瓊(1987-)，主治醫師，碩士研究生，主要從事老年心血管疾病的防治研究。△通訊作者，Tel:18981838108；E-mail:sunxchun@163.com。

[中圖分類號]R453.9

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)04-0486-04

(收稿日期：2015-06-20修回日期：2015-10-17)