根治性前列腺癌切除術(shù)后患者生化復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析

萬(wàn)福慶　王贊禮　馮子熠　張學(xué)聰.河南省周口市中心醫(yī)院泌尿外科，河南周口　466000；.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，河南鄭州　45005

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根治性前列腺癌切除術(shù)后患者生化復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析

萬(wàn)福慶1王贊禮1馮子熠2張學(xué)聰2
1.河南省周口市中心醫(yī)院泌尿外科，河南周口466000；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，河南鄭州450052

［摘要］目的分析根治性前列腺癌切除術(shù)（RP）后患者生化復(fù)發(fā)（BCR）的危險(xiǎn)因素。方法回顧性分析2006年1月～2014年12月進(jìn)行RP治療的486例前列腺癌患者的臨床和隨訪資料，記錄患者術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后和隨訪的相關(guān)參數(shù)。根據(jù)是否術(shù)后出現(xiàn)BCR，將患者分為復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組。比較兩組患者相關(guān)參數(shù)差異，運(yùn)用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。結(jié)果復(fù)發(fā)組患者術(shù)前PSA值（39.2±27.8）μg/L、術(shù)前Gleason評(píng)分（7.26±1.13）、術(shù)后Gleason評(píng)分（7.14±1.10）、手術(shù)切緣陽(yáng)性率（20.5%）、包膜侵犯陽(yáng)性率（21.1%）、精囊侵犯陽(yáng)性率（19.5%）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率（20.5%）顯著高于非復(fù)發(fā)組［（31.4±27.2）、（6.81±1.31）、（6.89±1.26）、（8.3%）、（9.0%）、（8.3%）和（7.6%），P＜0.05］。兩組患者在臨床分期、病理分期方面有顯著差異（P＜0.05）。Cox回歸分析結(jié)果顯示：術(shù)前PSA值、術(shù)前Gleason評(píng)分、病理分期、精囊侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是RP后BCR的主要危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。結(jié)論術(shù)前PSA、術(shù)前Gleason評(píng)分、病理分期、精囊侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是RP后BCR的主要危險(xiǎn)因素。

［關(guān)鍵詞］前列腺腫瘤；根治性前列腺癌切除術(shù)；生化復(fù)發(fā)；危險(xiǎn)因素

前列腺癌是一種異質(zhì)性很高的腫瘤，位于我國(guó)腫瘤病死率的第5位，近年我國(guó)前列腺癌發(fā)病率呈顯著上升趨勢(shì)［1］。根治性前列腺癌切除術(shù)（radical prostatectomy，RP）是臨床局限性前列腺癌首選的治療方法，被廣泛應(yīng)用于臨床治療［2］。RP后仍有部分患者發(fā)生生化復(fù)發(fā)（bichemical recurrence，BCR），BCR往往預(yù)示著腫瘤復(fù)發(fā)。為提高RP的療效，延長(zhǎng)患者的生命、改善患者預(yù)后，RP后BCR的影響因素成為醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注的熱點(diǎn)之一［3］。目前，國(guó)內(nèi)外已有少量文獻(xiàn)對(duì)RP后BCR的影響因素進(jìn)行報(bào)道［4］，但對(duì)BR后患者長(zhǎng)期隨訪及分析BCR的影響因素的大樣本研究較少，且仍有爭(zhēng)議。本研究回顧性分析行RP治療的486例前列腺癌患者的臨床和隨訪資料，并對(duì)RP后BCR的高危因素進(jìn)行探討，旨在為前列腺癌臨床診治和預(yù)后判斷提供參考依據(jù)。

1　資料與方法

1.1臨床資料

回顧性分析2006年1月～2014年12月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院和周口市中心醫(yī)院泌尿外科行RP治療的486例前列腺癌患者的臨床和隨訪資料。年齡40～78歲，平均（65.8±6.9）歲；體重指數(shù)（BMI）為（16.3～34.6）kg/m2，平均（23.4±3.2）kg/m2，術(shù)前前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）為（3.4～247.5）μg/L，平均（34.8±26.7）μg/L。臨床分期T1期95例，T2期252例，T3期139例。術(shù)前Gleason評(píng)分中，≤6分151例，7分170例，≥8分165例。接受常規(guī)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)413例，擴(kuò)大盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)73例。術(shù)后Gleason評(píng)分中，≤6分118例、7分202例、≥8分166例。術(shù)后病理分期T2期282例，T3期194例，T4期10例。452例患者經(jīng)前列腺穿刺病理結(jié)果確診，余34例患者經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)（TURP）后獲得病理結(jié)果確診。所有患者術(shù)前行胸部CT、腹部彩超、全身骨掃描和盆腔MRI掃描，排除骨骼和其他臟器轉(zhuǎn)移患者；同時(shí)排除失訪患者、術(shù)前行輔助內(nèi)分泌治療、術(shù)后行輔助內(nèi)分泌治療和術(shù)后輔助化療的患者。

1.2方法

1.2.1手術(shù)方法所有患者均行開放性前列腺癌根治術(shù)［5］。全身性麻醉后取仰臥位，在臍與恥骨聯(lián)合間行腹正中腹膜外切口。先清掃盆腔淋巴結(jié)、前列腺表面的脂肪組織，離斷恥骨前列腺韌帶，3-0無(wú)損傷線貫穿縫合并離斷背深靜脈叢，剪斷尿道。分離后方的狄氏筋膜和直腸前組織，從前方切開前列腺膀胱連接部位直達(dá)黏膜，離斷膀胱頸后壁。牽拉膀胱頸后壁，結(jié)扎切斷其后方的輸精管并游離精囊，縫合尿道斷端。術(shù)后常規(guī)留置尿管2周。患者前列腺穿刺活檢及前列腺癌根治術(shù)后病理報(bào)告均由2名高年資病理科醫(yī)生出具。

1.2.2隨訪患者均在門診隨訪，術(shù)后6個(gè)月內(nèi)每月復(fù)查、6個(gè)月～2年每3個(gè)月復(fù)查、2年以后每6個(gè)月復(fù)查PSA和睪酮。患者術(shù)后每年復(fù)查1次ECT骨掃描、盆腔MRI、胸部X線片及腹部B超。以生化復(fù)發(fā)作為隨訪終點(diǎn)事件，生化復(fù)發(fā)定義為［6］：前列腺癌根治術(shù)后，未行輔助內(nèi)分泌治療及放療的前提下，隨訪過程中連續(xù)2次PSA值≥0.2 μg/L。同時(shí)，根據(jù)2012年TNM分期系統(tǒng)評(píng)估患者臨床分期和病理分期［7］。Gleason評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Gleason 1966年提出的以組織構(gòu)型為主的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行5級(jí)10分制評(píng)分，按照常規(guī)HE切片中主要結(jié)構(gòu)類型和次要結(jié)構(gòu)類型先分別分級(jí)，然后二者相加得到一個(gè)數(shù)值，即為Gleason評(píng)分；如果只有一種結(jié)構(gòu)類型，分級(jí)乘以2即為得分［8］。

1.3觀察指標(biāo)

記錄患者術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后臨床資料和隨訪資料。包括患者年齡、BMI、術(shù)前PSA值、術(shù)前Gleason評(píng)分、臨床分期、病例分期、確診方式、手術(shù)切緣陽(yáng)性、包膜陽(yáng)性、精囊陽(yáng)性、術(shù)后Gleason評(píng)分、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、每次隨訪SPA值和睪酮值。同時(shí)，記錄BCR情況。根據(jù)是否出現(xiàn)BCR，將患者分為復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2　結(jié)果

2.1兩組患者相關(guān)參數(shù)比較

所有患者隨訪12～60個(gè)月，平均（22.9±5.3）個(gè)月。出現(xiàn)BCR患者185例，BCR率為38.07%（185/486）；其中，術(shù)后1年出現(xiàn)BCR患者28例，BCR率為5.76% （28/486）；術(shù)后3年出現(xiàn)BCR患者96例，BCR率為19.75% （96/486）；術(shù)后5年出現(xiàn)BCR患者28例，BCR率為30.45%（148/486）。

復(fù)發(fā)組患者術(shù)前PSA值、術(shù)前和術(shù)后Gleason評(píng)分、手術(shù)切緣陽(yáng)性率、包膜侵犯陽(yáng)性率、精囊侵犯陽(yáng)性率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率顯著高于非復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者在臨床分期、病理分期方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。兩組患者在年齡、BMI和確診方式方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

表1　兩組患者相關(guān)參數(shù)比較

表2　運(yùn)用Cox回歸模型行多因素分析

2.2多因素分析

見表2。Cox回歸分析結(jié)果顯示：術(shù)前PSA、術(shù)前Gleason評(píng)分、病理分期、精囊侵犯與否和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否是RP后BCR的主要危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

3　討論

隨著PSA批準(zhǔn)作為前列腺癌篩查的重要手段被不斷普及，前列腺癌發(fā)病率逐年增加，RP治療前列腺癌的數(shù)量也逐年增多。近年來，隨著儀器設(shè)備的更新和手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，開放性RP和腹腔鏡RP在我國(guó)各階層醫(yī)院被廣泛開展。國(guó)內(nèi)對(duì)前列腺癌手術(shù)技巧的文獻(xiàn)報(bào)道較大，而對(duì)RP后患者長(zhǎng)期生存狀況研究相對(duì)較少。BCR作為評(píng)估RP術(shù)后預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)之一，與此有關(guān)研究被醫(yī)務(wù)工作者廣泛關(guān)注。國(guó)外已有較多文獻(xiàn)對(duì)BCR相關(guān)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了探討，我國(guó)在此方面的文獻(xiàn)報(bào)道較少。

目前，對(duì)于RP后患者的BCR發(fā)生率仍未有統(tǒng)一的觀點(diǎn)。國(guó)外有報(bào)道稱，RP后患者3年無(wú)BCR率為90%，5年無(wú)BCR率為80%［9］。另有國(guó)外報(bào)道稱，開放性RP后2年BCR率為9%，3年BCR率為9.5%［10］。本研究對(duì)486例RP患者進(jìn)行為期12～60個(gè)月隨訪，發(fā)現(xiàn)RP后1年BCR率為5.76%，術(shù)后3年BCR率為19.75%，術(shù)后5年BCR率為30.45%。本研究結(jié)果顯著高于上述研究的數(shù)據(jù)，其原因可能本研究病例的腫瘤分級(jí)較高和分期偏晚，主要?dú)w因于我國(guó)缺乏前列腺癌的早期篩查機(jī)制。雖然EAU指南和我國(guó)泌尿外科診治指南均指出有必要采取前列腺癌的篩查，來發(fā)現(xiàn)早期前列腺癌患者。但基于我國(guó)目前醫(yī)療狀況，大部分患者都是在出現(xiàn)臨床癥狀后方來就診，此時(shí)疾病進(jìn)展為晚期，治療效果不理想，RP術(shù)后BCR率相對(duì)較高。

有研究顯示，術(shù)前PSA、Gleason評(píng)分、病理分期是RP后BCR發(fā)生的高危因素［11］。有報(bào)道稱，RP后BCR發(fā)生率與手術(shù)切緣陽(yáng)性率無(wú)相關(guān)性，其后增加樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間后證實(shí)，陽(yáng)性切緣與BCR有明確的相關(guān)性［12］。國(guó)內(nèi)有研究對(duì)BCR的危險(xiǎn)因素單因素分析發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)PSA、臨床分期、術(shù)后病理分期、術(shù)前Gleason評(píng)分、術(shù)后Gleason評(píng)分和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否與患者RP后BCR有關(guān)［13］。本研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)組患者術(shù)前PSA值、術(shù)前Gleason評(píng)分、術(shù)后Gleason評(píng)分、手術(shù)切緣陽(yáng)性率、包膜侵犯陽(yáng)性率、精囊侵犯陽(yáng)性率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率顯著高于非復(fù)發(fā)組，兩組患者在臨床分期、病理分期方面有顯著差異。提示RP后BCR發(fā)生可能與術(shù)前PSA值、術(shù)前Gleason評(píng)分、術(shù)后Gleason評(píng)分、手術(shù)切緣、包膜侵犯、精囊侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期和病理分期有關(guān)。此外，兩組患者在年齡、BMI和確診方式方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明RP后BCR發(fā)生與患者年齡、BMI和確診方式無(wú)關(guān)。

為排除單因素分析時(shí)參數(shù)之間相互影響，進(jìn)一步采用多因素回歸分析評(píng)估BCR的高危因素。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)前PSA、術(shù)后Gleason評(píng)分、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)切緣陽(yáng)性是RP后BCR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14］。國(guó)內(nèi)有研究采用Cox回歸模型對(duì)相關(guān)參數(shù)進(jìn)行分析顯示，患者術(shù)前PSA、臨床分期、穿刺針數(shù)陽(yáng)性率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響RP后BCR的主要危險(xiǎn)因素［15］。本研究進(jìn)一步行Cox回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)前PSA、術(shù)前Gleason評(píng)分、病理分期、精囊侵犯與否和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否是RP 后BCR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

此外，需要指出的是前列腺癌BCR并不意味著臨床復(fù)發(fā)或者腫瘤相關(guān)死亡事件的發(fā)生［16］。如果患者僅在隨訪過程中出現(xiàn)PSA值升高，而無(wú)原位腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的征象，只能代表患者術(shù)后有殘留的前列腺組織。因此，我們需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，以更進(jìn)一步明確前列腺BCR的影響因素。

綜上所述，患者術(shù)前PSA、術(shù)前Gleason評(píng)分、病理分期、精囊侵犯與否和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否是RP后BCR的高危因素。但本研究隨訪時(shí)間相對(duì)較短、樣本量相對(duì)較小、部分與BCR有關(guān)因素未納入研究，這一結(jié)論尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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Analysis of risk factors for biochemical recurrence after radical prostatectomy

WAN Fuqing1WANG Zanli1FENG Ziyi2ZHANG Xuecong2
1.Department of Urinary Surgery，Zhoukou Central Hospital in He'nan Province，Zhoukou 466000，China；2.Department of Urinary Surgery，Zhengzhou University First Affiliated Hospital，Zhengzhou 450052，China

［Abstract］Objective To analyze the risk factors for biochemical recurrence（BCR）after radical prostatectomy（RP）. Methods Clinical and follow-up data of 486 patients with prostate cancer who received RP from January 2006 to December 2014 were retrospectively analyzed. Relevant parameters of patients before the surgery，during the surgery，after the surgery and during follow-up were recorded. The patients were assigned to the recurrence group and non-recurrence group according to wether BCR occurred after the surgery. The differences of relevant parameters were compared between the two groups of patients，and multi-variate analysis was performed by Cox regression model. Results In the patients in recurrence group，PSA value before the surgery was（39.2±27.8），Gleason score before the surgery was（7.26±1.13），Gleason score after the surgery was（7.14±1.10），positive rate of surgical cutting margin was 20.5%，positive rate of capsular invasion was 21.1%，positive rate of seminal vesicle invasion was 19.5%，and positive rate of lymph node metastasis was 20.5%，all higher than those of（31.4±27.2），（6.81±1.31），（6.89± 1.26），（8.3%），（9.0%），（8.3%）and（7.6%）in the non-recurrence group（P＜0.05）. There were significant differences between the two groups in terms of clinical staging and pathological staging（P＜0.05）. The results of Cox regression analysis showed that: PSA before the surgery（P＜0.0001），Gleason score before the surgery（P=0.018），pathological staging（P=0.012），seminal vesicle invasion（P=0.025）and lymph node metastasis（P=0.019）were main risk factors for BCR after RP（P＜0.05）. Conclusion PSA before the surgery，Gleason score before the surgery，pathological staging，seminal vesicle invasion and lymph node metastasis are main risk factors for BCR after RP.

［Key words］Prostate tumor；Radical prostatectomy（RP）；Biochemical recurrence（BCR）；Risk factors

［中圖分類號(hào)］R737.25

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］B

［文章編號(hào)］1673-9701（2016）10-0044-03