無溶劑法在有機鋅與醛(酮)不對稱加成反應中的應用

楊翠鳳, 劉　文, 林雙政, 徐澤剛, 陳　濤, 衛天琪, 李秉擘

(1. 氟氮化工資源高效開發與利用國家重點實驗室，陜西 西安　710065;2. 西安近代化學研究所，陜西 西安　710065; 3. 西安建筑科技大學 理學院，陜西 西安　710065)

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·綜合評述·

無溶劑法在有機鋅與醛(酮)不對稱加成反應中的應用

楊翠鳳1,2, 劉文3*, 林雙政1,2, 徐澤剛1,2, 陳濤1,2, 衛天琪1,2, 李秉擘1,2

(1. 氟氮化工資源高效開發與利用國家重點實驗室，陜西 西安710065;2. 西安近代化學研究所，陜西 西安710065; 3. 西安建筑科技大學 理學院，陜西 西安710065)

摘要：綜述了無溶劑法在有機鋅與醛酮不對稱加成反應中的應用。重點闡述了該方法在制備手性二級醇和手性三級醇中的應用。并對其未來發展進行了展望。參考文獻30篇。

關鍵詞：無溶劑法; 有機鋅; 醛(酮)不對稱加成; 應用; 綜述

隨著化學工業發展，合成理論和方法均有了突破性進展。化學工作者不僅可以合成天然產物，還能設計并合成復雜的非天然物質。但由于合成方法的復雜性和對環境的污染性，很多方法難以得到工業化應用，無法實現其應有價值。發展高效、簡單、環境友好的合成方法成為化學家努力的方向。溶劑在有機反應中有十分重要的作用，如加快反應速率，決定反應能否進行。但溶劑在反應后往往很難回收利用，一般只能作廢棄物處理，這不僅浪費資源，而且對生態環境和人類健康有極大危害。因此，發展無溶劑合成法對經濟發展和環境保護均有十分重要的意義。

手性大分子，如蛋白質、糖類等，是生命活動的基礎生物大分子。僅依靠從天然產物中獲取手性化合物已不能滿足社會發展需求，研究與開發不對稱合成技術的重要性日益顯著。不對稱催化可從源頭減少無用異構體的產生，提高有效異構體產率。此外，采用不對稱催化技術，還可以縮短手性產品的合成路線，減少“碳足跡”，符合綠色化學的原則。

烷基化金屬試劑與醛(酮)的不對稱加成反應是合成手性仲(叔)醇的重要方法之一。金屬有機試劑(如Grignard試劑)是構建C—C的重要方法，但活性太強，反應條件苛刻等缺點限制了其應用。近年來，有機鋅試劑因具有反應活性高，反應過程易操作等優點而受到研究人員的熱切關注，但其在無溶劑條件下的研究較少。

綜上可見，在無溶劑條件下進行有機鋅與醛(酮)的不對稱加成反應，對提高原子利用率，減少環境污染，提高手性產物收率均有積極意義。

1有機鋅與醛的不對稱加成反應

二級醇的合成方法主要有：(1)酮還原，(2)烷基化金屬試劑與醛加成。其中，方法(2)可以在構建C—C的同時，產生一個手性碳，對手性合成具有較大意義。目前，已有多種催化劑可用于該反應，且立體選擇性較高[1-9]，但適用于無溶劑反應的催化劑較少。Soai等[10-11]在研究烷基化鋅試劑與醛的不對稱反應(Scheme 1)時發現：在有溶劑時，有機鋅用量由10 mol%減少至3.4%，收率>93%，立體選擇性>85%。當反應在無溶劑條件下進行時，雖然反應溫度降低(-28 ℃)，反應時間延長(6 h)，但收率(99%)和立體選擇性(87%)較高。

Scheme 1

此外，該報道還研究了底物對反應的影響。結果表明：無論是芳香醛還是脂肪醛，在無溶劑條件下，均能以較高的產率(>80%)和立體選擇性(>84%)制得相應產物。

同有機鋅試劑和醛的加成反應相比，酮加成反應相對比較困難[12-23]。Walsh等[24-25]開發了一種新型的催化劑體系[配體L*(Chart 1)與Ti(Oi-Pr)4的配合物(1)]，在己烷和甲苯溶劑中可以催化有機鋅與酮的不對稱加成反應(Scheme 2)。結果表明：反應需在己烷和甲苯的混合溶劑中進行，L*用量需2 mol%～10 mol%，產物才能有較高的對映選擇性。因此，Walsh等還推測，減少溶劑的量可能可以促進反應進行，減少催化劑用量，減少副產物產生和縮短反應時間。

Chart 1

Scheme 2

在此基礎上，Jeon等[17,23-24]研究了二乙基鋅和3-甲基苯乙酮在1催化下的無溶劑反應條件。結果表明：以tol-hex為溶劑，反應時間為24 h，收率78%，ee值>99%。無溶劑條件下，反應僅需4 h，收率79%，ee值99%。此外，L*用量對產物也有較大影響。當L*用量為0.5 mol%時，反應時間為20 h，收率80%，ee值98%。當L*用量為0.25 mol%時，反應時間為21 h，收率明顯下降(62%)，ee值變化不大(97%)。當L*用量減少至0.1 mol%時，反應時間延長至24 h，收率降低至58%，ee值96%。因此，無溶劑條件下，減少L*用量，產物收率和ee值依然較高。

Jeon等還研究了底物對該反應的影響。結果表明：無溶劑條件下，收率和ee值更依賴底物種類。如二乙基鋅與對甲氧基苯乙酮的不對稱加成反應在溶劑中反應需反應111 h，收率85%，ee值92%。在無溶劑條件下，反應僅需12 h即可完成，但產率和ee值均降低(50%和81%)；加入甲苯(2 eq.)，反應可在15 h內完成，收率72%，ee值89%。類似的，二乙基鋅與苯戊酮反應，在無溶劑條件下，反應時間由102 h縮短至24 h，收率基本不變(78%)，ee值由88%降低至80%。

Kitamura等[26]研究了甲基鋅試劑與酮的不對稱加成反應。結果表明：無溶劑反應結果優于在溶劑中反應結果。如苯丙酮，在溶劑中反應，L*用量需2 mol%，反應時間為45 h；在無溶劑條件下，配體用量降低至1 mol%，反應時間縮短至15 h，收率85%，ee值92%； L*用量減少至0.25 mol%，雖然反應時間延長(60 h)，但收率和ee值均較高(85%, 80%)。此外，甲基鋅與酮的加成反應速率較乙基鋅慢，如苯戊酮與二乙基鋅反應，反應時間為24 h，與甲基鋅反應，反應時間為43 h。然而，甲基鋅與部分環烯酮(如2,4,4-三甲基環己烯酮)的反應收率和ee值均高于乙基鋅，且L*用量較少。

Knochel等[27]研究了其他有機鋅與酮的無溶劑不對稱加成反應。結果表明：無溶劑條件下，L*用量為1 mol%時，Zn[(CH2)4OTBS]2與3′-甲基苯乙酮反應，收率(68%)和ee值(79%)均低于有溶劑反應(收率89%，ee值98%)；加入甲苯(2 eq.)可以提高ee值(97%)。以溴取代烷基鋅與3′-甲基苯乙酮反應，結果類似。

Jeon等[17]對該反應進行了底物范圍擴展，結果表明：L*用量為0.5 mol%，苯丙酮與有機鋅反應48 h，收率和ee值分別為90%和92%， 1回收率高達84%。

Kazuaki等[28]合成了一種脯氨酸衍生的膦酰胺手性催化劑(2a和2b, Chart 2)。結果表明，2a對乙(苯)基鋅和酮的不對稱加成反應有很好的催化作用(Scheme 3)。2b對甲基鋅和醛的不對稱烷基化反應催化效果較好。如甲基鋅和苯甲醛在0.5 mol%～1.0 mol% 2b催化下，收率和ee值均>80%。 2a和2b在無溶劑條件下的催化效果優于溶劑(正己烷)條件。該方法實現了無溶劑條件下甲(乙)基鋅和苯基鋅等商業化程度較高的有機鋅與醛酮的不對稱加成，被認為是最有可能用于工業化的醛酮不對稱烷基化方法。

Chart 2

為活化苯基鋅，Bolm等[29-30]加入乙基鋅(2 eq.)參與反應。該方法對苯基鋅與芳基酮、環酮、α，β-不飽和酮及雜原子脂肪酮均有較好效果(Scheme 4)。與Kazuaki等研究結果類似，無溶劑法在反應速率、收率和ee值等方面均較溶劑法有較大優勢。

Scheme 3

Scheme 4

無溶劑法在有機鋅與醛(酮)的不對稱加成反應中有一定的發展，但反應底物類型有限，復雜酮類底物的反應尚未有較大突破。這些研究均有待繼續深入。

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Application of Solvent-Free Method in Asymmetic Addition Reaction of Organozinc with Aldehyde or Ketone

YANG Cui-feng1,2,LIU Wen3*,LIN Shuang-zheng1,2,XU Ze-gang1,2,CHEN Tao1,2,WEI Tian-qi1,2,LI Bing-bo1,2

(1. State Key Laboratory of Fluorine & Nitrogen Chemicals, Xi’an 710065, China;2. Xi’an Modern Chemistry Research Institute, Xi’an 710065, China;3. College of Science, Xi’an University of Architecture and Technology, Xi’an 710065, China)

Abstract：Application of solvent-free method in asymmetric addition reaction of organozinc with aldehyde or ketone was reviewed with 30 references. Application in preparation of secondary or tertiary alcohol was introduced. Suggestions on future development of this method were proposed.

Keywords：solvent-free method; organozinc; aldehyde(ketone)asymmetric addition; application; review

收稿日期：2016-01-13

作者簡介：楊翠鳳(1983-),女,漢族,山東菏澤人,博士,主要從事手性藥物合成的研究。E-mail: ycf@mail.ustc.edu.cn通信聯系人： 劉文，講師， E-mail: wliu019@mail.ustc.edu.cn

中圖分類號：O621.3

文獻標志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.05.16021