氨酚曲馬多緩釋片的研制及體外釋放度考察

何　文，伯　古，，談　弋（.武漢大學人民醫院，湖北武漢　430060；.武漢大學藥學院，湖北武漢　43007）

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氨酚曲馬多緩釋片的研制及體外釋放度考察

何文1，伯古1，2，談弋2
（1.武漢大學人民醫院，湖北武漢430060；2.武漢大學藥學院，湖北武漢430071）

摘要：目的制備氨酚曲馬多緩釋片，并進行體外釋放度考察。方法以羥丙甲纖維素（HPMC K4M）為骨架材料制備對乙酰氨基酚（PT）顆粒，以HPMC K4M及乙基纖維素（EC）為骨架材料制備鹽酸曲馬多（TH）顆粒，并分別用單因素考察法確定兩種顆粒的組成。兩種顆粒以適當比例混合后（每片含PT 250 mg及TH 60 mg），壓片制備氨酚曲馬多緩釋片。采用高效液相色譜（HPLC）法同時測定兩種主藥的含量，用轉籃法對其體外釋藥特性進行考察，對其質量進行初步考察，并與市售氨酚曲馬多片進行比較。結果氨酚曲馬多緩釋片各項檢查指標均符合藥典規定，建立的HPLC法可同時測定兩種主藥的含量，體外釋藥特性均符合一級釋藥方程，與市售普通片比較，該緩釋片具有明顯的緩釋特性。結論氨酚曲馬多酚緩釋片制備工藝簡單，質量理想，含量測定方法可靠，具有較好的緩釋特性。

關鍵詞：對乙酰氨基酚；鹽酸曲馬多；緩釋片；制備；體外釋藥

鹽酸曲馬多（TH）常用于治療嚴重疼痛，但用藥過量或長期使用可產生藥物依賴性，當與對乙酰氨基酚（PT）合用時，有較好的協同作用，可降低TH的劑量進而減少毒副反應［1］。目前，國內外均有氨酚曲馬多復方片上市，臨床應用效果較好。本試驗中擬針對兩種主藥的溶解特性，選用合適的高分子材料，采取簡單的骨架技術，分別制備PT及TH的緩釋骨架顆粒后，混合壓片制備氨酚曲馬多緩釋片，并對其體外質量進行考察，擬為緩釋片的研制奠定基礎。

1　儀器與試藥

1.1儀器

LC-20AT型高效液相色譜儀（日本島津公司）；ZRS-8型藥物溶出度儀（天津市天大天發科技有限公司）；ZP-19型旋轉壓片機（國營九四五廠）；YPD-300D型片劑硬度儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；CSD-1型脆碎度檢測儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）。

1.2藥品及試劑

TH（廣州慈銘生物有限公司，含量為99.56%，批號為20110917）；PT（國藥集團化學試劑有限公司，含量為99.56%，批號為100018～200907）；羥丙基甲基纖維素（HPMC K4M，K15M及K100M，上海Colorcon公司，批號為2C26012N02）；乳糖（上海Colorcon公司，批號為EM036）；聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP K30，天津遠航化學品有限公司，批號為20130618）；乙基纖維素（EC，國藥集團化學試劑有限公司，批號為20130812）；硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料有限公司）；氨酚曲馬多片（商品名及通安，北京雙鷺藥業股份有限公司，批號為20141211）。

2　方法與結果

2.1PT緩釋顆粒的制備及工藝優選

2.1.1制備工藝

取PT原料及輔料（過80目篩）混勻，以10%PVP K30的醇溶液（含醇量80%）為黏合劑，30目篩濕法制粒，60℃干燥1 h。

2.1.2藥物釋放度影響試驗

HPMC型號：分別選用K4M，K15M，K100M的HPMC，用量均為25%，以同量乳糖調節質量，測定累積釋放百分率。結果見圖1。可見12 h內，隨著HPMC分子量的增大，藥物釋放越緩慢，12 h時累積釋放百分率以HPMC K4M最大，故選用HPMC K4M作為緩釋材料。

圖1　不同型號HPMC對PT釋放的影響（n=6）

HPMC用量：選用HPMC K4M作為骨架材料，用量分別為15%，25%，35%，用同量乳糖調節質量，測定其累積釋放百分率，結果見圖2。可見，隨著用量的增加，藥物釋放速度減慢，12 h時含15%HPMC K4M的PT顆粒釋放量達到80%，故HPMC選用15%的用量。

圖2　HPMC K4M用量對PT釋放的影響（n=6）

乳糖用量：固定HPMC K4M的用量為片重的25%，以乳糖為填充劑，用量分別為片重的10%和20%，分別測定不同時間點PT顆粒的累積釋放百分率。結果見圖3。可見，隨著乳糖用量的增加，藥物釋放加快，12 h時含20%的乳糖的PT顆粒釋放量為80%，故本品選用20%的用量。

圖3　乳糖用量對PT釋放的影響（n=6）

2.1.3優選工藝

綜合以上因素，擬訂PT緩釋顆粒的處方為：PT 250 mg，HPMC K4M 23 mg，乳糖77 mg。平行制備3批PT顆粒，并進行釋放度考察，結果見圖4。可見，緩釋特性明顯，重現性良好。

圖4　PT顆粒體外釋放度考察結果（n=3）

2.2TH緩釋顆粒的制備及工藝優選

2.2.1制備工藝

取TH原料及輔料（過80目篩）混勻，以10%PVP K30的醇溶液（含醇量80%）為黏合劑，30目篩濕法制粒，60℃干燥1 h。

2.2.2正交試驗優選處方

根據單因素考察結果，選取EC（因素A）、乳糖（因素B）及HPMC K4M（因素C）的用量（%）為影響因素，每個因素選取3個水平，見表1。以12 h的累積釋放百分率（X，%）為評價指標，進行正交試驗，結果見表2和表3。可見，3個因素對釋藥影響大小為B > C > A，最佳組合為A2B2C1。

表1　TH緩釋顆粒處方優選正交試驗因素水平

表2　TH緩釋顆粒處方優選正交試驗結果（n=5）

表3　TH緩釋顆粒處方優選方差分析結果

2.3氨酚曲馬多緩釋片的制備

將PT及TH兩種顆粒以一定的比例混合均勻，加1%硬脂酸鎂混勻，壓片即得（φ8 mm沖模），片重為每片0.4 g，每片含PT 250 mg，TH 60 mg。

2.4含量測定

2.4.1色譜條件［2］

色譜柱：YMC-C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：甲醇-水-磷酸（22∶78∶0.1）；檢測波長：250 nm，流速：1.0 mL/min，進樣量：20 μL，柱溫：25℃。

2.4.2方法學考察

標準曲線與輔料干擾試驗：精密稱取105℃干燥至恒重的TH對照品12.6 mg和PT對照品44.7 mg加入100 mL的容量瓶中，加甲醇-水（1∶4，V∶V）混合溶劑溶解，稀釋至刻度，搖勻，即得對照品貯備液；再精密吸取對照品貯備液2.0，4.0，6.0，8.0，10.0 mL，分別置25 mL容量瓶中，定容，搖勻，PT質量濃度分別為17.88，35.76，53.64，71.52，89.4 μg/mL，TH質量濃度分別為10.8，20.16，30.24，43.2，54 μg/mL。按處方比例稱取各輔料，同法配制，0.45 μm微孔濾膜過濾后進樣檢測。結果見圖5。以質量濃度（C，μg/mL）對峰面積（A）進行線性回歸，得回歸方程，TH為A=1.2× 105C-131 223（r=0.999 6），PT為A=3.7×105C + 132 478（r=0.999 4）。由圖5可知，各輔料對主藥的測定無干擾。

圖5　高效液相色譜圖

精密度試驗：配制低、中、高3種質量濃度的對照品溶液（分別含TH10，30，54μg/mL，PT18，54，90μg/mL），分別在日內和日間重復測定，進行精密度考察。結果日內精密度的RSD PT為0.12%，0.19%，0.24%，TH為0.27%，0.32%，1.2%；日間精密度RSD PT為1.22%，0.83%，1.84%，TH為2.13%，1.46%，1.81%（n=3）。以上結果表明儀器精密度良好。

加樣回收試驗：取處方量輔料、PT及TH，按外標法測定含量，計算回收率。結果平均回收率TH為100.57%，RSD為0.27%（n=3）；PT為99.26%，RSD為0.59（n=3）。

2.5體外釋放度考察

分別取本品及市售氨酚曲馬多片各6片，采用轉籃法進行試驗［3-4］。轉速100 r/min，釋放介質為0.1 mol/L 的HCl（37℃）900 mL，分別在1，2，4，6，8，10，12 h時定位取樣5 mL（同時補加等量同溫新鮮介質），取出的樣品經0.45 μm微孔濾膜過濾，精密取續濾液1.0 mL稀釋，搖勻，進樣檢測，并計算累積釋放百分率。結果見圖6，可見市售片中TH及PT釋放均十分迅速，而本品中兩種主藥均具有明顯緩釋性。方程擬合結果見表4，由系數r可知，兩種主藥的體外釋放符合一級釋藥模型，釋藥機制主要以擴散為主。

圖6　氨酚曲馬多緩釋片及市售普通片的體外釋藥曲線

表4　氨酚曲馬多緩釋片體外釋藥的擬合方程

2.6一般質量檢測

2.6.1外觀檢查

隨機抽取自制樣品20片，裸眼觀察，本品為白色，片面無明顯雜斑。

2.6.2硬度檢查

將藥片垂直固定在微調夾頭與定頭之間，待藥片破碎時讀取指示讀數，重復6片。結果硬度在54.0～71.7 N。

2.6.3脆碎度檢查

取本品20片，精密稱重后置脆碎度測定儀中，振動4 min，除去細粉和碎粒，稱重后與原藥片重量比較。結果減重率為0.74%，符合規定（＜0.80%）。

2.6.4片重差異檢查

隨機取藥片20片，精密稱定總質量，求得平均片重后，再分別精密稱定各片質量，按藥典規定0.3 g或0.3 g以上者片重差異限度為±5%。結果20片的平均片重為0.461 g，片重差異均在限度范圍內。

3　討論

對乙酰氨基酚為較難溶解的藥物，故本品采用低黏度的HPMC作為骨架材料，制備其骨架顆粒，而鹽酸曲馬多水溶性較好，故考慮用難溶性的EC為骨架材料。體外釋藥試驗結果表明，兩種主藥均具有較好的緩釋性，可達到試驗目的。

本試驗中研制的氨酚曲馬多緩釋片與市售的普通片相比具有明顯的緩釋性。市售普通片釋藥太快，雖有利于迅速控制疼痛癥狀，但藥效持續時間也過于短暫，患者需要頻繁用藥；而本品釋藥緩慢而持久，有利于減少給藥頻率，降低胃腸道刺激性，提高患者的依從性。建議臨床可先用普通片迅速控制癥狀，再使用緩釋片達到長效的目的［5］。

自制樣品中兩種主藥的含量是參考普通片的含量而定的，根據其緩釋性及臨床用藥特點，可進一步降低其含量。

參考文獻：

［1］彭東明，黃可龍，劉艷飛，等.高效液相色譜法同時測定氨酚曲馬多片中2種組分的含量［J］.中國新藥雜志，2006，15（2）：120-122.

［2］楊靜偉，劉曉放.HPLC法測定外用對乙酰氨基酚凝膠中對乙酰氨基酚的含量［J］.黑龍江醫藥雜志，2007，20（3）：198-199.

［3］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）［M］.北京：中國醫藥科技出版社，2010：附錄28-附錄73.

［4］黃麗萍.國家藥品標準溶出度釋放度測定方法研究［D］.廣州：廣州中醫藥大學，2014.

［5］Nossols，Schwarzbold M，Stadles TH.先期投放市場用于治療疼痛的曲馬多緩釋片，100、150、200 mg，3組劑量的售后調查研究［J］.中國疼痛醫學雜志，2000，6（1）：59-63.

Preparation and in Vitro Drug Release of Paracetamol and Tramadol Hydrochloride Substained Release Tablets

He Wen1，Bo Gu1，2，Tan Yi2
（1.Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan，Hubei，China 430060；2.School of Pharmaceutical Science，Wuhan University，Wuhan，Hubei，China 430071）

Abstract：Objective To prepare paracetamol（PT）and tramadol hydrochloride（TH）sustained release tablets and study the in vitro drug release.Methods Hydroxypropyl methylcellulose（HPMC K4M）was used as the matrix to prepare PT granules，and ethyl cellulose （EC）combined with HPMC4M was applied as the matrix to prepare tramadol hydrochloride granules，and single factor investigation was used to optimize the granules.The above two granules were mixed in the proper proportion（respectively 250 mg and 60 mg per tablet）and compressed for the preparation of paracetamol and tramadol hydrochloride sustained release tablets.The quality of the tablets was investigated，and an HPLC method was used to determine the two drugs simultaneously.The in vitro release behavior of the sustained release tablets was studied using a basket method，and compared with that of the marketed common tablets.Results The quality of paracetamol and tramadol hydrochloride sustained release tablets met the requirements in Chinese pharmacopeia.The established HPLC method could be used for the simultaneous determination of the two drugs.The in vitro release behavior of the sustained release tablets fitted first-order equation，suggesting notable sustained release property when compared with that of the common tablets.Conclusion The preparation of paracetamol and tramadol sustained release tablets is simple with promising quality，reliable content determination method and notable sustained release property.

Key words：paracetamol；tramadol hydrochloride；sustained release tablets；preparation；in vitro drug release

中圖分類號：TQ460.6；R971 +.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-4931（2016）07-0013-05

作者簡介：何文，博士研究生，主任藥師，研究方向為藥物新制劑與新技術，（電子信箱）hwzxd@163.com；談弋（1970-），碩士研究生，工程師，研究方向為藥物新制劑與新技術，本文通訊作者，（電子信箱）tan@whu.edu.cn。

收稿日期：（2015-07-28）