2型糖尿病及其并發(fā)癥患者中血清鐵蛋白的變化及臨床意義

延安大學(xué)附屬醫(yī)院(延安 716000)　王　晶　劉　哲

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2型糖尿病及其并發(fā)癥患者中血清鐵蛋白的變化及臨床意義

延安大學(xué)附屬醫(yī)院(延安 716000)王晶劉哲

摘要目的：探討2型糖尿病(T2DM)及其并發(fā)癥患者中血清鐵蛋白(SF)的變化及臨床意義。方法：選擇健康體檢者40例(對(duì)照組)和T2DM患者248例(DM組)，DM組分為單純T2DM組(45例)和并發(fā)癥組(203例)，并發(fā)癥組分為非酒精性脂肪肝(NAFL)組(49例)，糖尿病周圍神經(jīng)病變(DNP)組(44例)，糖尿病大血管病變(MCV)組(53例)，糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)組(24例)和糖尿病腎病(DN)組(33例)，比較各組的血糖、血脂指標(biāo)、肝腎功能指標(biāo)及SF水平。結(jié)果：DM組患者的血糖、血脂指標(biāo)及SF與對(duì)照組比較有顯著性差異(P<0.05)；NAFL組患者ALT、AST及GGT水平均顯著高于其余各組(P<0.05)；DN組的mAlb、Cr顯著高于其余各組(P<0.05)；SF與TC、TG、LDL-C、FPG、Cr、HbAlc、HOMA-IR、mAlb、ALT、AST、GGT呈顯著正相關(guān)性，與HDL-C及ISI呈顯著負(fù)相關(guān)性(P<0.05)；SF、TC、HbAlc、LDL-C、FINS及HOMA-IR是DM慢性并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，SF、Cr、mAlb是DN的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，SF、ALT、AST及GGT是NAFL的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)論：血清SF在T2DM患者中明顯升高，且在合并慢性并發(fā)癥患者中升高更為明顯，SF升高是T2DM及其慢性并發(fā)癥發(fā)生的高危獨(dú)立因素。

主題詞糖尿病，非胰島素依賴型/并發(fā)癥糖尿病神經(jīng)病變/病因?qū)W糖尿病血管病變/病因?qū)W糖尿病神經(jīng)病變/血液糖尿病血管病變/血液鐵蛋白/代謝

2型糖尿病(T2DM)是臨床常見慢性代謝性疾病，患者存在胰島素分泌異常以及明顯的胰島素抵抗，常合并多種慢性并發(fā)癥[1]。近年來(lái)，臨床研究表明：微量元素水平異常變化在本病的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中具有重要作用。血清鐵蛋白(SF)作為人體含鐵量最高的蛋白之一，其濃度能夠直接反應(yīng)機(jī)體的儲(chǔ)鐵情況，對(duì)于體內(nèi)缺鐵或鐵超載的評(píng)價(jià)具有較高的敏感性[2]。大量研究發(fā)現(xiàn)：鐵代謝與T2DM的發(fā)生及發(fā)展具有密切關(guān)系，血清SF水平可能預(yù)測(cè)或評(píng)價(jià)T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展。本研究分析了T2DM及其慢性并發(fā)癥患者的血清SF及其他相關(guān)代謝指標(biāo)變化，旨在探討SF與T2DM及其慢性并發(fā)癥間的關(guān)系，現(xiàn)分析報(bào)告如下。

資料與方法

1研究對(duì)象2012年1月至2014年6月，我院內(nèi)分泌科住院確診為T2DM患者248例以及同期健康體檢者40例。均符合納入標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)照組血糖及血脂水平正常，無(wú)心腦肝腎以及周圍神經(jīng)等疾病；②T2DM診斷符合1999年WHO推薦診斷分型標(biāo)準(zhǔn)，均為新診T2DM；③受試者均自愿參與本次研究，研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核和批準(zhǔn)。也符合排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性損傷、手術(shù)等其他應(yīng)激情況者；②近1年內(nèi)有獻(xiàn)血史者；③貧血、鐵劑治療及輸血者；④合并惡性腫瘤、各類急慢性感染、甲狀腺功能亢進(jìn)、特定性肝病(自身免疫性、病毒性、酒精性、遺傳性及藥物性肝病)；⑤合并其他自身免疫性疾病以及內(nèi)分泌疾病者；⑥大量吸煙和飲酒病史者；⑦合并糖尿病酮癥酸中毒者及其他DM急性并發(fā)癥者。將40例健康體檢者作為對(duì)照組，248例T2DM組作為糖尿病組，其中，45例單純T2DM患者作為單純T2DM組，203例有慢性并發(fā)癥者作為并發(fā)癥組，并根據(jù)并發(fā)癥類型分為相應(yīng)亞組：49例非酒精性脂肪肝為NAFL組，44例糖尿病周圍神經(jīng)病變?yōu)镈NP組，53例大血管病變者為MCV組，57例微血管病變中，24例糖尿病視網(wǎng)膜病變?yōu)镈R組，33例糖尿病腎病為DN組。各組基線資料見表1，對(duì)照組、單純T2DM組以及并發(fā)癥各組年齡、性別、T2DM病程及BMI等比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

表1　各組基線資料比較

2研究方法

2.1一般性指標(biāo)：統(tǒng)計(jì)受試者的年齡、性別，于清晨7:00～8:00測(cè)量脫鞋免冠空腹身高、體重，并計(jì)算體重指數(shù)(BMI)=體重/身高2(kg/m2)，糖尿病組統(tǒng)計(jì)糖尿病病程。

2.2標(biāo)本采集：受試者均過(guò)夜禁食12h后，晨取空腹肘靜脈血5ml，于室溫下靜置2h，經(jīng)1000r/min離心20min，留取上清液置于-20℃冰箱中保存待測(cè)。

2.3生化指標(biāo)測(cè)定：①糖代謝指標(biāo)：測(cè)定采用葡萄糖氧化法測(cè)定空腹血糖(FPG)，采用高效液相法測(cè)定糖化血紅蛋白(HbAlc)，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定空腹胰島素(FINS)，并計(jì)算胰島素敏感指數(shù)(ISI)=-ln(FPG×FINS)，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=ln(FPG×FINS)/22.5。②脂代謝指標(biāo)：采用日立7600生化自動(dòng)分析儀測(cè)定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。③肝功能指標(biāo)：采用生化自動(dòng)分析儀測(cè)定谷氨酰轉(zhuǎn)氨酶(GGT)、天門冬氨酰轉(zhuǎn)氨酶(AST)以及丙氨酰轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平。④腎功能指標(biāo)：采集受試者的24h尿液，采用比色法測(cè)定尿肌酐(Cr)，采用放射免疫法測(cè)定尿微量蛋白(mAlb)，采用免疫比濁法測(cè)定24h尿蛋白排泄量(UAER)。⑤血清SF：采用免疫分析儀以放射免疫法測(cè)定血清SF。

結(jié)果

1各組糖代謝指標(biāo)比較見表2。T2DM患者的FPG、FINS均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，且并發(fā)癥組各項(xiàng)指標(biāo)與單純T2DM組比較有顯著差異(P<0.05)。

表2　各組糖代謝指標(biāo)比較±s)

注：a與對(duì)照組比較，P<0.05；b與單純T2DM組比較，P<0.05

2 各組脂代謝指標(biāo)比較見表3。T2DM組患者TC、TG、HDL-C均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，LDL-C顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，且并發(fā)癥組與單純T2DM組比較差異顯著(P<0.05)。

表3　各組脂代謝指標(biāo)比較

注：a與對(duì)照組比較，P<0.05；b與單純T2DM組比較，P<0.05

3各組肝功能指標(biāo)比較見表3。NAFL組患者ALT、AST及GGT水平均顯著升高(P<0.05)，其余各組間無(wú)明顯差異(P>0.05)。

表3　各組SF及肝功能指標(biāo)比較

注：c與其余各組比較，P<0.05

4各組SF及腎功能指標(biāo)比較見表4。DN組患者mAlb、Cr均顯著高于其余各組(P<0.05)，DM患者的SF及CRP均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，且慢性合并癥各組SF顯著高于單純T2DM組(P<0.05)，DR組CRP顯著高于其余各組(P<0.05)。

5SF與各指標(biāo)之間的關(guān)系SF與年齡、BMI、DM病程、CRP無(wú)明顯相關(guān)性(r=0.213、0.235、0.015、0.226，P>0.05)，而與TC、TG、LDL-C、FPG、Cr、HbAlc、HOMA-IR、mAlb、ALT、AST、GGT呈顯著正相關(guān)性(r=0.391、0.334、0.415、0.378、0.397、0.534、0.632、0.311、0.389、0.312、0.515，P<0.05)，與HDL-C及ISI呈顯著負(fù)相關(guān)性(r=-0.419、-0.662，P<0.05)。

表4　各組SF及腎功能指標(biāo)比較±s)

注：a與對(duì)照組比較，P<0.05；b與單純T2DM組比較，P<0.05；c與其余各組比較，P<0.05

6T2DM及其并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素經(jīng)Logistic回歸分析顯示：SF、TC、LDL-C均是T2DM的危險(xiǎn)因素(OR=1.021、3.391、4.925、4.432，P<0.05)；以慢性并發(fā)癥為應(yīng)變量，Logistic回歸分析顯示：SF、TC、LDL-C、HbAlc、FINS、HOMA-IR、CRP是T2DM慢性并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素(OR=2.009、3.091、7.113、2.004、1.091、2.927、2.012，P<0.05)；以DN為應(yīng)變量，Logistic回歸分析顯示：SF、Cr、mAlb是DN的危險(xiǎn)因素(OR=1.231、1.356、2.275，P<0.05)；以NAFL為應(yīng)變量，Logistic回歸分析顯示：SF、ALT、AST及GGT是NAFL的危險(xiǎn)因素(OR=2.002、2.986、2.783，P<0.05)。

討論

SF是由鐵以及脫鐵蛋白所組成，是體內(nèi)的主要鐵源，同時(shí)也是鐵在體內(nèi)的主要貯存形式，故SF反應(yīng)機(jī)體儲(chǔ)鐵情況的主要指標(biāo)。鐵作為一種脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)促進(jìn)劑，其缺乏或者過(guò)載與多種疾病的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。鐵過(guò)載可導(dǎo)致Haber-Weiss反應(yīng)被啟動(dòng)和催化，生成過(guò)多氧自由基(ROS)而損傷機(jī)體組織細(xì)胞。SF水平高低對(duì)于機(jī)體糖脂代謝具有重要影響，認(rèn)為SF可能參與了DM及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程[3]。

臨床研究顯示：鐵過(guò)載對(duì)于胰島素具有拮抗作用，從而導(dǎo)致外周組織對(duì)于葡糖糖的生物利用率降低，并可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞受損而誘發(fā)DM。同時(shí)，鐵超負(fù)荷可導(dǎo)致肝糖原合成過(guò)程受到抑制，進(jìn)而引起周圍組織細(xì)胞鐵負(fù)荷增加，降低外周組織對(duì)于葡萄糖的利用率，誘發(fā)或加重糖代謝障礙[3]。馮燁等[4]研究顯示：在糖脂代謝紊亂早期已經(jīng)存在血清SF水平顯著升高，提示SF水平異常升高與脂代謝異常具有密切關(guān)系。Forouhi NG等[5]在校正年齡、性別、BMI、DM家族史、吸煙以及炎癥指標(biāo)后發(fā)現(xiàn)SF仍為DM發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。本研究結(jié)果顯示：T2DM患者的SF水平顯著高于健康對(duì)照組，且TC、TG、LDL-C、FPG、HbAlc、FINS及HOMA-IR均顯著高于對(duì)照組，HDL-C及ISI均顯著低于對(duì)照組，相關(guān)性分析顯示：SF與TC、TG、LDL-C、FPG、HbAlc、HOMA-IR呈顯著正相關(guān)性，而與HDL-C及ISI呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)性，與雷海燕等[6]報(bào)道相似。證實(shí)DM患者具有鐵超載現(xiàn)象，且與其糖脂代謝異常密切相關(guān)。

糖尿病微血管病變主要指DR和DN，目前已有諸多研究表明SF與其發(fā)生密切相關(guān)。蒙緒標(biāo)等[7]研究發(fā)現(xiàn)：DN患者的SF及24h mAlb顯著高于正常對(duì)照組，且SF與mAlb呈顯著正相關(guān)性。過(guò)氧化脂質(zhì)及ROS生成過(guò)多是T2DM及其慢性并發(fā)癥的主要發(fā)病基礎(chǔ)，可誘導(dǎo)腎小球血管基底膜中分布的磷脂成分發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化，從而導(dǎo)致腎小球的基底膜增厚且通透性增加，誘發(fā)或加重DN[8]。本研究在排除了貧血、年齡、性別等因素的影響下，DN患者的SF水平較對(duì)照組及單純T2DM組顯著升高，且mAlb、Cr水平顯著高于其余各組，SF與mAlb、Cr呈顯著正相關(guān)性。提示SF能夠反映患者的腎臟微血管損傷情況，對(duì)早期DN的預(yù)測(cè)和診斷具有重要意義。

DR所致眼部神經(jīng)血管病變而引起的視功能損害是一個(gè)不可逆的過(guò)程，即便控制血糖正常，DR仍可呈進(jìn)行變，最終導(dǎo)致患者失明[9]。宗曉春等[10]認(rèn)為：在高血糖及高SF狀態(tài)下發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)生成過(guò)多ROS，ROS可加速內(nèi)皮細(xì)胞以及周圍細(xì)胞的凋亡，誘發(fā)毛細(xì)血管萎縮以及阻塞，最終造成局部缺血以及視網(wǎng)膜損傷，從而誘發(fā)DR。本研究中，DR組的SF、CRP水平顯著高于對(duì)照組與單純T2DM組，且SF與CRP呈顯著正相關(guān)性，與蔣燕等[11]報(bào)道一致。提示SF及CRP能夠誘發(fā)炎癥以及氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘導(dǎo)DR的發(fā)生和發(fā)展。

血清SF水平升高在組織缺氧缺血后脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)過(guò)程中具有關(guān)鍵性作用，鐵過(guò)載可作為催化劑，加速ROS的生成，損傷脂膜以及亞細(xì)胞器，引起血管內(nèi)皮發(fā)生損傷性增厚，并可損傷內(nèi)皮組織細(xì)胞，從而加速動(dòng)脈硬化的發(fā)生及發(fā)展[12]。詹宇紅等[13]研究發(fā)現(xiàn)：血清SF水平與患者的動(dòng)脈粥樣硬化程度呈現(xiàn)顯著正相關(guān)性，鐵過(guò)載是誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示：T2DM合并MCV患者的SF顯著高于對(duì)照組及單純T2DM組，且與TC、TG、LDL-C、FPG、HbAlc、HOMA-IR呈顯著正相關(guān)性，與HDL-C及ISI呈顯著負(fù)相關(guān)性，與胡朝暉等[14]研究結(jié)果相似。證實(shí)SF與TC、LDL-C及HOMA-IR等協(xié)同作用，在T2DM及其MCV的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中具有重要作用。

DNP的發(fā)生機(jī)制目前尚未完全闡明，多認(rèn)為與長(zhǎng)期高血糖水平所致代謝障礙、微循環(huán)變化、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙以及ROS生成過(guò)多有關(guān)。魏劍芬等[15]研究發(fā)現(xiàn)：SF水平過(guò)高可導(dǎo)致神經(jīng)生長(zhǎng)因子減少，誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞膜中含有的脂質(zhì)成分發(fā)生過(guò)氧化以及變性，從而導(dǎo)致周圍神經(jīng)的傳導(dǎo)功能受損。本研究顯示:DNP組的SF水平相比于正常對(duì)照組及單純T2DM組顯著升高，且與各項(xiàng)因子水平具有顯著相關(guān)性。提示SF在DNP的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，但本研究樣本較少，且缺乏肌電圖指標(biāo)，其SF與DNP的關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。

SF的主要合成場(chǎng)所為肝細(xì)胞，故肝臟也是鐵過(guò)載損害的靶器官。Marchecini等[16]研究顯示：NAFL患者多存在肝組織以及外周組織IR，而SF在代謝綜合征及IR的病理生理過(guò)程中具有重要作用，推測(cè)SF與NAFL的發(fā)生密切相關(guān)。張楚等[17]研究發(fā)現(xiàn)：DM伴高鐵綜合征者的NAFL發(fā)生率較單純DM患者明顯增加。鐵超載與IR相互協(xié)同作用，可促進(jìn)NAFL的發(fā)生及發(fā)展。李婷等[18]研究發(fā)現(xiàn)：NAFL患者的SF、ALT、FBG、FINS、TG及TC均較正常人顯著增加。本研究示：NAFL組的糖脂代謝指標(biāo)與對(duì)照組及單純T2DM組具有顯著差異，SF、IR均顯著升高，肝功能指標(biāo)(ALT、AST及GGT)均較其余各組顯著升高，且SF與IR、肝功能指標(biāo)呈現(xiàn)顯著正相關(guān)性，證實(shí)了上述觀點(diǎn)。

綜上所述，T2DM及其慢性并發(fā)癥患者中存在血清SF水平升高，且在合并慢性并發(fā)癥者中升高更明顯。血清SF水平升高是T2DM及其慢性并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SF升高可預(yù)測(cè)和診斷T2DM及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展，為臨床治療T2DM及其慢性并發(fā)癥提供新途徑。

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(收稿：2015-05-20)

【中圖分類號(hào)】R587.2

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.01.044