雷珠單抗與曲安奈德治療糖尿病性黃斑水腫41例對照觀察*

西安市第四醫院眼科 (西安 710004) 　周榮樂

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雷珠單抗與曲安奈德治療糖尿病性黃斑水腫41例對照觀察*

西安市第四醫院眼科 (西安 710004) 周榮樂

摘要目的：探討雷珠單抗與曲安奈德治療糖尿病性黃斑水腫的療效及安全性。方法：將糖尿病性黃斑水腫患者41例(41眼)隨機分為雷珠單抗組(20例，20眼)與曲安奈德組(21例，21眼)，分別玻璃體腔單次注射雷珠單抗0.05ml與曲安奈德4mg，隨訪3月，比較治療前后最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心視網膜厚度(CMT)、不良反應等指標。結果：兩組患者治療后1月及3月BCVA、CMT均較治療前改善(P<0.05)；治療后1月及3月，雷珠單抗組BCVA的提高、CMT的減輕略優于曲安奈德組，但無顯著性差異(P>0.05)；曲安奈德組3例出現術后高眼壓，雷珠單抗組未見嚴重不良反應。結論：玻璃體腔注射雷珠單抗與曲安奈德短期內均可顯著改善糖尿病性黃斑水腫，雷珠單抗在提高視力及減輕黃斑厚度上略優于曲安奈德；雷珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫有良好的安全性。

主題詞 糖尿病/并發癥黃斑水腫/病因學黃斑水腫/藥物療法曲安奈德/治療應用對比研究

糖尿病在全球范圍有較高的發病率，長期的高血糖狀態可致眼、心、腎等多器官慢性損害和功能障礙[1]。約1/3的糖尿病患者患有糖尿病性視網膜病變(Diabetic retinopathy，DR)，其首要致盲原因是糖尿病性黃斑水腫(Diabetic macular edema，DME)，后者可導致中心視力嚴重受損，甚至視功能不可逆的損害[2]。近30年來局灶性或者格柵樣光凝被認為是糖尿病性黃斑水腫治療的金標準，有助減緩視力的進一步喪失，但改善視力作用有限[3]。近年來藥物玻璃體腔注射治療糖尿病性黃斑水腫的效果逐步得到肯定，如糖皮質激素、抗VEGF藥物等。我們進行了一項開放性隨機對照試驗，比較玻璃體腔注射雷珠單抗(Ranibizumab，RBZ)與曲安奈德(Triamcinolone acetonide ，TA)治療糖尿病性黃斑水腫的療效及安全性。

對象與方法

1 研究對象2013年9月至2014年6月我院就診的糖尿病性黃斑水腫患者41例，按隨機數字表方法隨機分為雷珠單抗組(20例，20眼)與曲安奈德組(21例，21眼)，未采用盲法。每位患者均以單眼為研究對象，若雙眼均符合納入標準，則以病情嚴重眼進入研究。納入標準：1型或2型糖尿病患者，年齡≥18歲，性別不限；光學相干斷層掃描(OCT)顯示黃斑中心厚度≥250μm；眼底熒光造影(FFA)顯示黃斑區熒光素滲漏；糖化血紅蛋白(HbA1c)≤10%。排除葡萄膜炎、青光眼、玻璃體積血、視網膜脫離、玻璃體視網膜手術史、心肌梗死、腦卒中史、血壓高于180/110mmHg的患者。兩組患者在年齡、性別、病程、最佳矯正視力(BCVA)及黃斑中心視網膜厚度(CMT)等方面無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

2 治療方法兩組分別單次注射雷珠單抗與曲安奈德。玻璃體腔注射前后常規抗生素眼水點眼。常規消毒鋪巾，0.5%丙美卡因眼水表面麻醉后，開瞼器開瞼，8∶00 位距角膜緣后4mm進針，玻璃體內注射10mg/ml雷珠單抗0.05ml或者曲安奈德4mg，前房穿刺釋放少許房水。

3隨訪及結局指標隨訪3月，記錄治療后1月、3月BCVA、CMT、眼局部及全身不良反應。其中視力檢查采用ETDRS視力表，檢查距離4m，視力以LogMAR計算。

結果

1兩組治療前后BCVA及CMT結果比較見表1～ 2。所有患者均完成研究，無失訪或退出患者。兩組BCVA在治療后1月及3月均較治療前改善(P<0.05)，治療1月時視力最佳，之后視力逐漸下降，與黃斑水腫病情反復有關；治療后1月RBZ組BCVA的改善略優于TA組，但無顯著性差異(P>0.05)；治療后3月RBZ組BCVA略優于TA組，但無顯著性差異(P>0.05)。兩組CMT在治療后1月及3月均較治療前改善(P<0.05)，治療1月時CMT最薄；治療后1月RBZ組CMT略優于TA組，但無顯著性差異(P>0.05)；治療后3月RBZ組CMT略優于TA組，但無顯著性差異(P>0.05)。

表1　雷珠單抗組與曲安奈德組治療

表2　雷珠單抗組與曲安奈德組

2 不良反應兩組患者均未出現眼內炎、視網膜脫離、心肌梗死、腦卒中等嚴重的不良反應。5例5眼出現少許球結膜下出血(RBZ組2例，TA組3例)，兩組比較無顯著性差異(P>0.05)。TA組有3例術后高眼壓，眼壓均高于26mmHg，使用噻嗎洛爾及溴莫尼定眼水降眼壓對癥治療1～2周后，眼壓恢復正常；RBZ組未出現術后高眼壓，兩組比較無顯著性差異(P>0.05)。兩組均未出現晶體混濁明顯加重的情況。

討論

DME是糖尿病患者視力嚴重損害的主要原因。其發病機制與高血糖密切相關，近年來研究發現DME患者細胞因子表達異常，主要有血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor， VEGF)表達升高及炎癥因子的作用均參與血視網膜屏障功能的損害，為激素(如曲安奈德)及抗VEGF藥物(如雷珠單抗、貝伐單抗等)治療DME提供理論依據[4]。

曲安奈德是一種人工合成的脂溶性長效糖皮質激素，有抗炎、抑制細胞增生、抑制新生血管生成、降低血管通透性、穩定血視網膜屏障的作用。玻璃體腔注射 TA 可以減輕水腫、改善視力，因此廣泛用于各種病變所致的黃斑水腫，如視網膜靜脈阻塞、糖尿病性視網膜病變、葡萄膜炎等所致黃斑水腫，均獲得良好的臨床效果[5]。

雷珠單抗是一種重組人源化抗VEGF單克隆抗體片段，能夠結合所有亞型的VEGF，分子量小，能較好穿透視網膜，生物利用度高，降低血管通透性，抑制新生血管形成，穩定血視網膜屏障，從而減輕黃斑水腫、改善視力[6]。

本研究為前瞻性的隨機對照試驗。DME患者單次注射雷珠單抗與曲安奈德，治療后1月及3月最佳矯正視力及黃斑厚度均可改善，其中治療后1月效果最佳，之后出現視力下降及黃斑厚度增加，即病情反復的患者，則需要重復注射。雷珠單抗安全性優于曲安奈德，后者存在眼壓升高需要藥物控制的風險。

綜上所述，本研究表明玻璃體腔注射雷珠單抗與曲安奈德短期內均可顯著改善糖尿病性黃斑水腫，雷珠單抗在提高視力及減輕黃斑厚度上略優于曲安奈德，但無顯著性差異；雷珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫有良好的安全性；遠期的療效及安全性有待大樣本多中心的隨機對照研究進一步證實。

參考文獻

[1] Cheung N, Mitchell P, Wong TY. Diabetic retinopathy[J]. Lancet, 2010, 376(9735):124-136.

[2] Yau JW, Rogers SL, Kawasaki R,et al. Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy[J]. Diabetes Care , 2012 , 35(3):556-564.

[3] Mitchell P, Wong TY. Management paradigms for diabetic macular edema[J]. Am J Ophthalmol, 2014, 157(3):505-513.

[4] Arevalo JF. Diabetic macular edema: changing treatment paradigms[J].Curr Opin Ophthalmol, 2014,25(6):502-507.

[5] Bucolo C,Grosso G,Drago V, et al.Intravitreal triamcinolone acetonide in the treatment of ophthalmic inflammatory diseases with macular edema: a meta-analysis study[J].J Ocul Pharmacol Ther, 2015, 31(4):228-340.

[6] Elman MJ, Ayala A, Bressler NM, et al. Intravitreal Ranibizumab for diabetic macular edema with prompt versus deferred laser treatment: 5-year randomized trial results[J].Ophthalmology, 2015, 122(2):375-381.

(收稿：2015-04-20)

【中圖分類號】R774.5

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1000-7377.2016.01.038

*陜西省科技攻關項目(2015SF106)