鹽酸多奈哌齊治療輕、中度阿爾茨海默病患者臨床療效及血清炎性介質水平變化的動態觀察

白　銀　王淑貞　郭洪志　王飛飛

(山東大學齊魯醫院神經內科，山東　濟南　250012)

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鹽酸多奈哌齊治療輕、中度阿爾茨海默病患者臨床療效及血清炎性介質水平變化的動態觀察

白銀王淑貞郭洪志王飛飛

(山東大學齊魯醫院神經內科，山東濟南250012)

〔摘要〕目的探討阿爾茨海默病(AD)患者應用鹽酸多奈哌齊(安理申)藥物治療前后血清白細胞介素(IL)-1β、IL-6及腫瘤壞死因子(TNF)-α水平變化以及與認知功能障礙的關系。方法收集36例AD患者(治療組)和30例正常健康老年人(對照組)，治療組給予安理申藥物(5 mg，1次/d)治療24 w，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)分別測定安理申治療前后AD患者及對照組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平。治療前、治療后12 w及24 w進行MMSE、ADAS-Cog及ADAS-ADL量表測評。結果①治療前，治療組血清IL-1β、IL-6及 TNF-α水平均顯著高于治療后及對照組(P<0.05)；②安理申治療AD后，患者MMSE 評分、ADAS-ADL評分顯著高于治療前(分別為P=0.003，0.011)；ADAS-Cog評分顯著低于治療前(P=0.005)；③AD患者安理申治療后單詞記憶及回憶測驗、結構性練習、單詞辨認等方面較治療前有顯著改善(分別為P=0.004，0.018，0.001)。結論AD患者血清炎性介質水平升高，且與認知功能障礙程度及日常生活能力缺損程度存在明顯相關性。AD患者經安理申治療后，血清炎性介質水平降低，同時認知功能及日常生活能力均有所提高。推測安理申治療AD的臨床療效除抑制膽堿酯酶外，還可能通過抑制炎性介質的表達，在一定程度上改善患者的認知功能及日常生活能力，減緩AD進展。

〔關鍵詞〕阿爾茨海默病；鹽酸多奈哌齊(安理申)；炎性介質；認知功能

阿爾茨海默病(AD)是老年人常見的神經系統變性疾病，是老年癡呆癥最常見的類型(約占75%)，嚴重危害老年人的身體健康和生活質量。AD以廣泛的神經元丟失所致的進行性記憶喪失和全面的認知功能障礙為主要臨床表現。其主要病變部位是與記憶有關的海馬等結構，病理學改變是神經元內磷酸化的tau蛋白沉積形成的神經原纖維纏結及神經元外部的淀粉樣β蛋白(Aβ)沉積形成的老年斑。進一步研究發現，在 AD 患者的腦組織、腦脊液和血液中，多種細胞因子如白細胞介素(IL)-1β、IL-6及腫瘤壞死因子(TNF)-α等都發生明顯變化〔1〕。鹽酸多奈哌齊(安理申)治療輕、中度認知功能障礙的AD患者，可改善其記憶力、認知功能以及日常生活能力，已在近年來的多項研究中得到證實〔2〕。本研究通過觀察輕、中度AD患者安理申治療前后血清的IL-1β、IL-6、TNF-α水平，探討其變化與認知功能障礙及日常生活能力變化的關系。

1資料與方法

1.1病例選擇收集自2012年2月至2013年6月在山東大學齊魯醫院門診、住院的輕中度AD患者36例，年齡58～89〔平均(65±10)〕歲，平均受教育年限(10±3)年。

1.2納入及排除標準納入標準：①年齡58～90歲，性別不限，均為非文盲；②以記憶障礙為主訴，病程超過6個月；③全部病例AD的診斷證據均符合精神疾病診斷與統計手冊，第4版，修訂版(DSM-Ⅳ-TR)的診斷標準；④全部病例均進行簡易精神狀態量表(MMSE)測試，得分12分

1.3對照組選擇同期30例老年健康體檢者。入組標準：①年齡58～90 歲，性別不限；②目前認知功能良好，MMSE>24分；③無嚴重的軀體疾病(高血壓、高脂血癥、糖尿病等)；④否認二系三代有任何癡呆疾病遺傳史。

1.4方法

1.4.1標本的收集所有受試者均在基線期及治療后24 w時抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，4 000 r/min 即時離心(離心半徑=8 cm)10 min，取血清置于-80℃ 低溫冰箱內凍存。

1.4.2評定方法(1)認知功能：采用簡易精神狀態量表(MMSE)、阿爾茨海默病評估量表認知次量表(ADAS-Cog)評價患者安理申治療前后的定向力、計算力、注意力、記憶力、語言等方面的變化。(2)行為能力：采用阿爾茨海默病評估量表日常生活能力次量表行為量表(ADAS-ADL)評價患者治療前后日常生活能力改變。以上量表均由一位經過培訓的專業醫師在治療前、治療后12 w、治療后24 w進行評定。

1.4.3治療方法36例AD患者給予安理申：起始劑量為2.5 mg，1 次/d，1 w后增至5 mg，1 次/d，連續用藥24 w，治療期間禁止服用其他促智類藥以及影響血清炎性介質的藥物，如非甾體抗炎藥、他汀類藥物等。

1.4.4血清IL-1β、IL-6、TNF-α的測定血清 IL-1β、IL-6、TNF-α采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定，試劑盒由上海博谷生物科技有限公司提供。嚴格按照說明書規范操作。

1.5統計學處理采用SPSS17.0行t檢驗。

2結果

2.1患者治療前后神經心理學測評成績比較患者在安理申治療后12 w，MMSE評分及ADAS-ADL評分較治療前提高，ADAS-Cog評分較治療前降低，但差異無統計學意義(分別為P=0.199，0.354，0.122)。治療后24 w，MMSE評分及ADAS-ADL評分較治療前提高，ADAS-Cog評分較治療前降低(分別為P=0.003，0.011，0.005)。見表 1。

2.2患者安理申治療前后血清炎性介質水平的比較患者治療前血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均顯著高于對照者(P<0.01)；安理申治療24 w后上述指標與治療前相比顯著降低(P=0.000，0.015，0.000)，見表2。

2.3AD患者安理申治療前后ADAS-Cog評分及各因子差值的比較AD患者安理申治療后單詞記憶及回憶測驗、結構性練習、單詞辨認方面較治療前有顯著改善(分別為P=0.004，0.018，0.001)。見表3。

表1治療組患者治療前后神經心理學測評評分比較(x±s,n=36)

心理測評項目治療前治療后12w治療后24wMMSE總分17.06±2.6617.89±2.7919.16±2.861)ADAS-Cog總分22.37±3.9520.93±3.8219.73±3.712)ADAS-ADL總分67.11±2.8467.69±2.4669.22±2.503)

與V0時點比較：1)P=0.003，2)P=0.011，3)P=0.005

表2各組治療前后血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平的比較(x±s,pg/L)

組別nIL-1βIL-6TNF-α對照組300.24±0.131)62.34±37.481)152.66±10.731)治療組36治療前24w0.58±0.12229.45±168.78202.25±21.03治療后24w0.38±0.112)153.61±71.283)168.29±17.014)

與治療組V0時點比較：1)P<0.01，2)P=0.000，3)P=0.015，4)P=0.000

表3安理申治療前后ADAS-Cog評分及各因子差值的比較(x±s,n=36，分)

項目治療前治療后24wP值ADAS-Cog評分22.37±3.9519.73±3.710.005單詞記憶及回憶測驗5.78±1.354.79±1.430.004物體命名0.89±0.520.83±0.450.629命令1.22±0.541.14±0.490.494結構性練習1.31±0.581.03±0.580.018意向性練習1.14±0.541.03±0.560.395定向力2.83±1.182.56±1.130.312單詞辨認任務5.99±1.504.79±1.440.001語言能力及注意力5.17±1.035.22±1.050.821

3討論

AD是一種不可逆的慢性退行性疾病，病因仍然不明確，患病率高、治療效果不理想、預后差是該病的突出特點，據統計，該病影響全球約2 700萬人，而每20年這個數字將翻一番〔3〕。AD患者中樞神經系統最具特征的神經生化方面的改變為大腦皮質、海馬中乙酰膽堿的含量和膽堿乙酰轉移酶的含量顯著減少，而乙酰膽堿酯酶活性升高的現象，其改變程度與AD患者腦內老年斑沉積和神經原纖維纏結的嚴重程度有密切關系〔4〕。安理申是一種可逆的、相對特異性乙酰膽堿酯酶抑制劑，它可以有效地選擇性抑制中樞神經系統內乙酰膽堿的降解，增加神經元突觸間隙乙酰膽堿的濃度，近年來已有多項臨床研究顯示，安理申治療輕、中度認知功能障礙的AD患者有一定的療效，有助于延緩AD的病程，提高AD患者的生存質量〔5〕。

目前經正電子發射層掃描技術所做的腦成像研究發現，AD患者頂葉和額葉皮層，特別是在邊緣皮層和聯絡皮層，Aβ的累積導致細胞間突觸傳遞效能的降低，這種精細變化可持續存在多年，Aβ進一步累積才會形成神經炎斑塊，即老年斑〔6〕。臨床和實驗證據表明，Aβ的神經毒性一方面產生炎性介質直接或間接損傷神經元，另一方面其誘導的氧化應激反應又可以加速淀粉樣前體蛋白(APP)的水解，從而增加Aβ的生成，進一步增強Aβ的神經毒性作用〔7〕。近年來研究表明，老年斑周圍不但出現了明顯的神經退行性病變，還伴有小膠質細胞和星形膠質細胞的激活，提示AD患者腦內存在炎癥反應〔8～11〕。當腦組織出現退行性變或損傷時，激活小膠質細胞，并在上調表面受體表達及參與清除凋亡細胞的同時增加自身的數量。小膠質細胞過度活化后，由其產生的大量炎性介質將最終導致細胞的死亡，同時炎癥反應的強度也會大幅上升，而這些異常沉積的Aβ可能是炎癥反應的起始動因〔12，13〕。起主要作用的炎性介質包括IL-1β、IL-6、TNF-α，其中IL-1β通過膽堿酯酶表達和活性調節影響AD的病程，其可能的作用機制是通過激活星形膠質細胞，上調 IL-6、TNF-α的表達，同時刺激APP的啟動因子促進其表達，水解產生Aβ并沉積〔14，15〕。腦內高水平的IL-6可導致認知功能相關區域，如海馬、顳葉、頂葉、額葉皮質出現明顯的神經元退化〔16〕，同時，膽堿能神經通路的功能也受到嚴重損害。

本研究結果表明，輕、中度AD患者應用安理申治療前血清的IL-1β、IL-6、TNF-α水平較對照組明顯升高；經安理申治療24 w后上述炎性介質水平與治療前相比顯著降低。本研究還發現，AD患者經安理申治療后，MMSE評分及ADAS-ADL評分較治療前提高，ADAS-Cog評分較治療前降低，且在單詞記憶及回憶測驗、結構性練習、單詞辨認等方面有顯著改善，而患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平呈下降趨勢。可見，安理申能夠改善輕、重度AD患者的認知功能及日常生活能力，尤其在記憶力、視空間能力等方面作用較為顯著。

本研究結果顯示，安理申作為乙酰膽堿酯酶抑制劑，不僅可以通過抑制中樞神經系統中乙酰膽堿的降解，增加神經細胞突觸間隙乙酰膽堿的濃度，促進膽堿能神經通路功能恢復，從而改善近記憶障礙；還可能通過制炎癥因子的表達，抗氧化、抗自由基損傷，減輕炎性介質的破壞作用，從而使APP水解產生的Aβ減少，減緩AD 的病理發展，達到延緩AD的進程，改善認知功能，提高患者的日常生活能力。

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〔2014-10-06修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

〔中圖分類號〕R742.8

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)08-1871-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.08.039

通訊作者：王淑貞(1963-)，女，主任醫師，碩士，碩士生導師，主要從事腦血管病與老年期癡呆研究。

第一作者：白銀(1988-)，女，碩士，主要從事腦血管病與老年期癡呆研究。