1例成人腦外傷后難治性癲癇的循證治療

劉迪， 楊　靜，江　健，朱秋紅

1.湖北省武漢市武昌醫院(武漢 430061)；2.武漢大學醫學院通迅作者：楊靜，E-mail：wdznyylf@163.com

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1例成人腦外傷后難治性癲癇的循證治療

1.湖北省武漢市武昌醫院(武漢 430061)；2.武漢大學醫學院通迅作者：楊靜，E-mail：wdznyylf@163.com

摘要：目的借助循證醫學的方法為1例成人外傷后難治性癲癇病人確定治療目標及治療方案。方法充分評估病人情況后，按照PICO原則，提出臨床問題，計算機從Cochrane 圖書館(2013年第4期)、Cochrane Epilepsy Group Specialised Register、Medline (PubMed 網站2003年12月30日—2013年12 月30日)和EMBASE、CBM 上進行檢索。獲取有關難治性癲癇治療的臨床循證指南、隨機對照試驗(RCT)、系統評價或者Meta分析，檢索主題詞為refractory，epilepsy，treatment，brain-injury；guideline，Pregabalin；self-mangement.and.education，Chinese-traditional treatment，prevation，drug；RCT；human；meta-analysis；systmatic review；adult patient，難治性癲癇；治療。并從真實性、重要性、實用性對其進行系統評價，獲取最佳證據用于臨床治療。結果共檢索出3篇相關的臨床指南，不同問題相關的隨機對照試驗124篇，系統評價或Meta分析14篇。通過對檢索結果進行分析，為病人制定了合理的治療方案。分析結果表明依據該病人的病情和意愿，該病人控制癥狀可以選用新型抗癲癇藥物普瑞巴林，其短期應用副反應發生率很低，但可以很快控制癥狀；目前不主張中醫中藥治療；控制癥狀后長期在家加強自我監控可以有效減少發作的頻率；不主張預防性在家用藥。結論采用循證治療的方法，對于中年外傷后難治性癲癇病人尋找合理的治療方案，能夠有效提高治療效果和臨床預后。抗癲癇藥物預防可以減少腦外傷后癲癇發作的次數，但是沒有充分的證據表明可以減少認知障礙和死亡率。

關鍵詞：難治性癲癇；腦外傷；普瑞巴林；循證治療；Meta分析

癲癇持續狀態是指一次癲癇發作持續30 min以上或連續多次發作，發作間期神經功能未能恢復到通常水平，其是臨床常見的急癥，可導致神經系統的嚴重損害甚至死亡。難治性癲癇(部分發作)持續狀態是指持續的癲癇部分性發作，對初期的一線藥物地西泮、氯硝西泮、苯妥英鈉等無效，連續1 h及以上者。 因病程較長，嚴重危害病人的身心健康，但目前尚無標準特效療法且無統一的臨床用藥。現就1例中年腹型癲癇病人的循證治療體會報道如下。

1資料

病人，男，37 歲。因間斷意識障礙拌抽搐6月余，突發10 min入院。病人于半年前發生車禍，致顱腦骨折、顱腦挫傷，經同濟醫院住院治療后癥狀好轉回家，約6個月前無明顯誘因下間斷出現意識障礙拌抽搐，且頭部疼痛不適，每次約10 min內停止，如常人一樣，在家自服卡馬西平，代訴服藥不規則。本次突發20 min，家人不見好轉，經120送入我院，急診擬“難治性癲癇持續狀態(部分性發作)”收入神經內科。否認高血壓、糖尿病病史及家族史。吸煙40 年，已戒煙10 年。查體：體溫37.2 ℃，血壓130/80 mmHg，神清，消瘦貌，顱腦頂蓋骨缺損，腦組織外突隆起，雙瞳孔直徑5.5 mm，對光反射遲鈍，雙肺呼吸音清，心(-)，腹部壓痛(-)，顱神經(-)，四肢肌張力增高。化驗結果：血糖8.9 mmol/ L，三酰甘油2.33 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)2.27 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)1.96 mmol/L，總膽固醇4.99 mmol/L。心電圖(Hoter) 示符合正常心電圖，胸片無異常發現，頭顱CT示左頂葉病灶鈣化，中線移位。腦電圖：間發性尖波，偶發棘波。

2評估病人情況并提出問題

根據世界衛生組織(WHO)及美國糖尿病協會(ADA) 2001年癲癇診斷標準，病人難治性型癲癇診斷成立。病人37歲，為頭顱外傷后初發癲癇持續狀態，目前顱內壓較高，發作難以控制，曾在家不規則服用卡馬西平，依病人臨床癥狀和PICO原則，提出此病人的具體臨床問題如下：①為快速控制癲癇發作，是否可以選擇新型抗癲癇藥物？指南如何推薦？②新藥普瑞巴林效果如何?可以選用何種計量以及用藥方法?③普瑞巴林有什么副反應?是否推薦長期用藥？④中醫的治療效果這樣？目前中醫研究情況是怎么樣的？⑤病人出院后的自我監測管理作用如何？是否推薦預防性服用藥物預防癲癇復發？

3證據檢索

3.1納入和排除標準納入標準：2003年后發表的關于難治性癲癇的藥物臨床實驗研究，且采用臨床隨機對照實驗，研究對象限于人，所有發表的系統評價和Meta分析以及臨床治療指南。

3.2排除標準動物實驗，原發性癲癇，臨床小樣本(<30例)病例分析，綜述，無干預措施，無對照。

3.3文獻檢索資源Cochrane 圖書館(2013年第4期)、Cochrane Epilepsy Group Specialised Register、the Cochrane Epilepsy Group Specialized Register (July 2007)，The Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library Issue 2，2007)，Medline (1966 to March 2007) Medline ( PubMed 網站2003年12月—2013年12 月)、EMBASE、CBM。檢索主題詞： refractory epilepsy，treatment，guideline，self-mangement，Chinese traditional treatment，surgey，prevation，RCT；human metaanalysis；systmatic review；難治性癲癇，腦外傷，治療，指南，臨床實驗，預防用藥，中醫治療隨機對照研究實驗，系統評價，Meta分析。

3.4檢索策略英文檢索式：refractory epilepsy climinaiic guideline；pregabalin；refractory epilepsy and chinese-tradotional treatment；refractory epilepsy and prevation drug；RCT and human and clinical trials。中文檢索式：難治性癲癇and 腦外傷and治療；and隨機對照研究實驗or Meta分析，系統評價；中醫藥治療；自我管理教育；預防用藥。

4檢索結果(見表1)

表1　檢索結果　篇

5評價證據

根據循證醫學的原則對所獲證據的真實性、重要性按照牛津大學推薦的五級標準進行分級和評價。其中Cochrane 圖書館中的高質量系統評價、Meta分析以及嚴格設計的多中心大樣本的RCT屬于一級證據，單樣本的RCT屬于二級證據，有對照但未用隨機對照分組的屬于三級證據。

5.1證據的真實性評價檢索到的文獻中從Cochrane 圖書館和Cochrane Epilepsy Group Specialised Register、Medline和EMBASE中來源的均為高質量系統評價或者Meta分析和臨床指南，這些證據已經過嚴格的評審和篩選，偏倚小，混雜因素小，論證強度高，證據級別高，其真實性是毋庸置疑的。對于CBM中證據經過嚴格納入和排除標準也具有真實性和臨床實用性。

5.2證據的重要性和實用性評價證據的重要性評價主要從治療效果的大小，治療效果的準確度如何，評價指標主要有相對危險度(RR)、相對危險度減少率(RRR)、絕對危險度減少率(ARR)、需要防治病例數(NNT)、可信區間(CI)等；證據的實用性評價主要考慮：①病人與治療研究的病人是否相同，治療研究的結果能否用于實際？②治療措施是否可行？③病人接受治療的潛在利弊是什么？④病人所要預防的結果和將進行治療的期望是什么？根據以上主要指標和內容評價如下。

5.2.1為快速控制癲癇發作，是否可以選擇新型抗癲癇藥物？指南如何推薦？目前已經上市的新型抗癲癇藥物有10種，這些新藥具有更好的耐受性、安全性和改善病人認知功能的作用，對于新藥的使用[1]，美國抗癲癇聯盟[2]主張將新型藥物用于癲癇的新的分類上，而英國抗癲癇聯盟[3]則主張只有在應用傳統藥物無效的基礎上選用新型抗癲癇藥物，French等[4]則主張在難治性癲癇推薦使用新型抗癲癇藥物。美國和英國抗癲癇聯盟均主張所有的新型抗癲癇藥物可以作為難治性癲癇病人的二線治療用藥[1]。美國抗癲癇聯盟推薦難治療癲癇在臨床一線藥物無效應該急診氣管插管基礎上可以考慮使用二線、三線抗癲癇藥物，該病人長期不規則服用藥物，急診120送入我院，一線抗癲癇藥無效，可以選用二線藥物重復追加劑量。如果在30 min內無效應該考慮麻醉。麻醉為癲癇發作控制的終極手段。

鑒于病人是由于在家不規則服藥，突然發作，經一線傳統抗癲癇藥物使用30 min無效，符合難治性癲癇診斷標準，Schmidt4級。推薦病人使用新型抗癲癇藥物普瑞巴林。

5.2.2新藥普瑞巴林效果如何?可以選用何種計量以及用藥方法? 共檢索出98篇RCT，其中10篇有關普瑞巴林的RCT[5-14]和2篇系統評價[15-16]對本例病人很有參考價值。普瑞巴林主要用于治療神經性頭痛、焦慮綜合征以及癲癇。英國倫敦大學2005年組織的包括美國、加拿大、澳大利亞及南非、歐洲等所做的多中心的臨床隨機雙盲對照[14]，包括難治性癲癇部分發作的病例組，該實驗是目前已知的規模最大的實驗，約有9 000人參加，該實驗設計完全符合多中心前瞻性隨機對照試驗，可以作為一級臨床證據，其整個實驗分為3個部分，其納入對象是部分發作性難治性癲癇病人，年齡最小6個月，最大82歲，平均38歲，觀察指標是8周和12周與基線水平的控制癲癇發作相比較增加的有效百分比，8周的有效百分比為33%～50%，12周的有效百分比為50%。其中美國和加拿大病人年齡12歲～70歲，平均25歲，分為對照組與普瑞巴林組，普瑞巴林50 mg/d、150 mg/d、300 mg/d、600 mg/d，持續靜脈輸注，結果表明，對照組與50 mg/d組癲癇發作控制率差異無統計學意義(7%比12%，P>0.05)，控制率有著明顯的劑量依賴性，150 mg/d組為34%、300 mg/d組為44%、600 mg/d組為54%。另外實驗研究結果還顯示普瑞巴林(600 mg/d)與新型抗癲癇藥物左乙拉西坦 (2 000 mg/d～3 000 mg/d)、托吡酯 (300 mg～800 mg)有著相近的臨床療效。普瑞巴林是控制難治性癲癇部分性發作的一種有效的藥物。其大規模的臨床推薦用藥還有待進一步臨床療效評價。

Lozsadi等[15]納入1 397例確診抗藥部分發作性難治性癲癇，隨機雙盲對照實驗評價普瑞巴林效果和耐受性，評價表明，使用新型抗癲癇藥物，可以很快控制癲癇的發作。普瑞巴林可以作為臨床二線藥物用于癲癇難治性癲癇的發作控制，與對照組比較，實驗組癲癇發作控制率可達50%或者更高(RR 3.56，95% CI 2.60～4.87),這相當于每治療1 000例病人，使用普瑞巴林可以使798例在30 min內控制發作，本例病人是由于在家不規則服藥物產生的抗藥物性的難治性癲癇部分發作，其情況與實驗研究的情況相似，因而可以考慮推薦使用普瑞巴林，但是需要密切關注可能出現的副反應。

5.2.3普瑞巴林有什么副反應?是否推薦長期用藥？英國倫敦大學2005年[14]所做的臨床研究實驗證實普瑞巴林的副反應主要有11種，共濟失調占28.9% 低于對照組的10.5%，孤獨癥占20.8%低于對照組的10.9%，頭暈占13.2% 低于對照組的4.1%，嗜睡占11.2% 低于對照組的8.2%，體重增加占10.4% 低于對照組的1.4%，差異均有統計學意義(P<0.001)，其余如意外受傷、頭痛等差異無統計學意義，但是沒有統計實驗組和對照組的死亡率和復發率。

另外French等[9]研究表明，相對于傳統藥物，新型抗癲癇藥物普瑞巴林容易患孤獨癥(RR 1.43，95% CI 1.11～1.85)和導致4種副反應：共濟失調、頭暈、嗜睡、體重增加(RR 2.47，95% CI 1.80～4.17)。

本研究中，以普瑞巴林臨床效果的95% CI2.60～4.87；其副反應的RR2.47，95% CI1.80～4.17，可信區間越小，可信度越高，由此可見普瑞巴林治療對控制難治性癲癇發作的效果確切，且并不增加死亡率和復發率；但是沒有證據推薦長期應用，長期預防治療還需要進一步的臨床研究。

5.2.4中醫的治療效果這樣？目前中醫研究情況是怎么樣的？賀建國等[17-18]就中西醫結合治療進行了小規模的RCT研究，中醫治療方藥組成：青礞石60 g，白礬60 g，鉤藤60 g，天麻90 g，羚羊角粉30 g，太子參60 g，半夏60 g，白術60 g，白芍60 g，石菖蒲60 g，天南星60 g，蜈蚣30條，全蝎50 g，炙甘草60 g。用法：上藥粉碎成細面，裝膠囊，每次6 g，每日2 次，早晚分服。兒童用量酌減。如為外傷引起或有瘀血表現者加皂刺、莪術，火邪較盛者加牛黃、黃連。西醫治療根據不同的癲癇類型，分別選用卡馬西平、丙戊酸鈉、氯硝西泮任一種藥物，按體重計算藥量，有條件者結合血藥檢測。結果顯示：痊愈36 例(52.94%)，顯效17例(25.00%)，有效9 例(13.24%)，無效6 例(81.82%)，總有效率為91.18%。但是該研究是否隨機對照不祥，且樣本量太小，統計學指標不可靠，因而其臨床可參考價值不大。辨證論治是中醫治療癲癇的特色之一，從個體化診治來看，中西醫治療癲癇逐漸呈現出殊途同歸，但由于現有中醫癲癇診治標準的不完善，各種專家意見不統一，辨證論治成了“各家學說”，直接限制了中醫藥治療癲癇的認可與推廣[19]。由于我國中西醫結合治療癲癇缺乏一個統一的標準和臨床循證依據，現存的問題也是很多的，因而不主張病人應用。

5.3.5病人出院后的自我監測管理作用如何？是否推薦預防性服用藥物預防癲癇復發？ Bradley等[22]收集了13個臨床RCT和16篇報道，其研究結果表明，因為制約因素的存在，13個臨床RCT中至少有3個(4篇報道)的結果存在方法上的缺陷。因為非均質性的成果，研究人員干預跨越時間尺度等使得Meta分析不可能。癲癇專科護士和自我管理教育，有一些證據受益，然而，沒有明確的證據表明其服務模式可大大減少成年癲癇病人的發病。但是從臨床經驗以及專科知識來說還是主張病人加強自我管理，注意規律用藥。

倫敦熱帶醫學和衛生學研究機構[24]經過嚴格篩選，共留下6組隨機對照研究，納入研究對象1 405例，研究結果顯示，癲癇病人自我用藥管理和繼續服用藥物相比較于對照組控制癲癇發作的RR 0.34，95%CI(0.21，0.54)。急性期并不是成正比，其發作減少的RR=1.15，95%CI(0.89，1.51)，用卡馬西平預防其死亡率和神經認知障礙減少的RR=1.49，95%CI(1.06，2.08)；苯妥英鈉的為RR=0.96，95%CI(0.72，1.26)，后期發作RR=1.28，95%CI(0.90，1.81)，混雜的皮疹發生的RR=1.57，95%CI(0.57，39.88)。系統評價的結論是預防性應用抗癲癇藥物在減少腦部外傷后早期癲癇發作是確實有效的，但是沒有臨床證據表明預防性使用抗癲癇藥物可以減少后期的癲癇發作頻率，或者是對死亡率和神經認知障礙有作用。沒有充分的臨床證據證明任何時候預防性應用抗癲癇藥物可以對腦外傷后病人有凈利益。

結合病人的實際情況，病人已經因為腦部外傷不規則服用抗癲癇藥物導致難治性癲癇發作，結合循證查找的證據前病人出院后主要的是注意預防不規則服藥，不主張繼續預防性用藥，但是主張病人加強自我監控。

6應用證據

針對本例病人的具體病情并結合上述臨床證據，主管醫生將中年外傷后難治性癲癇病人的循證治療證據詳細告知病人，并根據該病人自身意愿，制訂治療方案如下：①立即一級監護，予以氣管插管，請麻醉科會診；②首次給予普瑞巴林300 mg靜脈輸注，5 min～10 min無效則補加劑量300 mg；③30 min內不能控制發作則請麻醉科行全麻；④暫且不給予中草藥治療；⑤病人出院時囑病人和家屬自我監測，不主張病人出院后預防性用藥，定期(2個月1次門診)隨訪，同時注意藥物可能的并發癥。

7后效評價

治療后在20 min內發作得到了控制，目前為止還沒有出現體重增加，共濟失調等藥物副反應，1年來，病人堅持門診隨訪，可以正常管理自己的日常生活，狀況良好，目前該病人正在進一步的隨訪中。

綜上所述，新型抗癲癇藥物在臨床上是可以作為臨床控制癲癇發作的備用藥物，其藥物副反應還需要更深入的臨床研究，是否作為一線藥物取代現今藥物還需要臨床的進一步證實，中西醫結合治療癲癇任重道遠，需要加強基礎理論研究，建立多學科、協作開放、信息共享的完整評價體系，癲癇病人出院后的自我監管和正規用藥非常重要。

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(本文編輯郭懷印)

(收稿日期：2015-08-05)

中圖分類號：R742.1R259

文獻標識碼：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．06．034

文章編號：1672-1349(2016)06-0654-04