早產兒胃腸外營養相關性膽汁淤積危險因素的主成分Logistic回歸分析

鄭亮釵　麥友剛　雷嘉穎　羅立川

518035深圳，深圳市第二人民醫院新生兒科(鄭亮釵)；510120廣州，中山大學孫逸仙紀念醫院兒科(麥友剛，雷嘉穎)；516001惠州，惠州市中心人民醫院兒科(羅立川)

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早產兒胃腸外營養相關性膽汁淤積危險因素的主成分Logistic回歸分析

鄭亮釵麥友剛雷嘉穎羅立川

518035深圳，深圳市第二人民醫院新生兒科(鄭亮釵)；510120廣州，中山大學孫逸仙紀念醫院兒科(麥友剛，雷嘉穎)；516001惠州，惠州市中心人民醫院兒科(羅立川)

【摘要】目的分析早產兒胃腸外營養相關性膽汁淤積(PNAC)的臨床特征，篩選高危因素。方法收集239例進行胃腸外營養(PN)≥14 d的早產兒，分為PNAC組和非PNAC組，比較2組間PNAC相關因素的差異，并進行主成分改進的Logistic回歸分析，探討PNAC的危險因素。結果 納入PNAC組35例，非PNAC組204例。35例PNAC患兒中，伴肝細胞損傷13例。發生在使用PN第8～68日，其ALT峰值、PN時間與DB峰值呈正相關(P均<0.05)。單因素分析顯示，PNAC組與非PNAC組早產兒的出生體質量、SGA、輔助通氣時間、氨基酸、脂肪乳和葡萄糖累積劑量、PN熱卡總量、平均每日葡萄糖劑量、平均每日PN熱卡及PN持續時間比較差異均有統計學意義(P均<0.05)。主成分改進的多因素分析顯示，氨基酸、脂肪乳及葡萄糖累積劑量、PN熱卡總量及PN持續時間均是PNAC發生的高危因素(P均<0.01)。當PN持續時間取臨界值32 d時，預測PNAC的敏感度為80.0%，特異度為77.9%。結論PN持續時間過長，易致早產兒發生膽汁淤積，損害肝功能。當早產兒PN應用時間≥32 d時，需警惕PNAC的發生。

【關鍵詞】早產；胃腸外營養；膽汁淤積；危險因素；回歸分析

Regression analysis

隨著胃腸外營養(PN)的廣泛應用，胃腸外營養相關性膽汁淤積(PNAC)已成為新生兒長期PN最常見的并發癥。目前其病因及發病機制仍不十分明確。雖然關于其危險因素的研究較多，但報道結果不一，且進行分析之前未對各因素之間的關系進行研究，有可能因盲目納入更多的研究因素影響了研究結果的可靠性。為進一步明確PNAC的高危因素，本研究以近10年中山大學孫逸仙紀念醫院的早產兒為研究對象，系統分析早產兒PNAC的臨床特征及高危因素，現報告如下。

對象與方法

一、研究對象

2004～2013年在中山大學孫逸仙紀念醫院住院并于出生后24 h內入院的所有接受 PN≥14 d的早產兒239例。按是否發生PNAC分為PNAC組和非PNAC組。239例早產兒中男131例(54.8%)，女108例(45.2%)；胎齡26+3～36+5周，平均(30.4±2)周，其中胎齡<28周19例(7.9%)，28～32周166例(69.5%)，胎齡>32周54例(22.6%)；出生體質量770～2 450 g，平均(1 328±303)g，其中出生體質量<1 000 g 25例(10.5%)，1 000～1 500 g 158例(66.1%)，>1 500 g 56例(23.4%)；小于胎齡兒(SGA)61例(25.5%)，適于胎齡兒(AGA)178例(74.5%)；剖宮產174例(72.8%)。

二、診斷標準

PNAC指連續PN≥14 d，出現黃疸、大便顏色變淺等臨床表現，直接膽紅素(DB)>25.6 μmol/L(1.5 mg/dl)，伴DB/間接膽紅素(TB)>50%，并排除宮內感染、膽道畸形、遺傳代謝疾病等[1]。綜合檢驗科制定的正常值范圍及相關文獻的報道將肝細胞損傷定義為ALT>50 U/L、AST>50 U/L，并排除宮內感染、膽道畸形、溶血等引起的肝臟損傷[2]。

三、PN方法

于早產兒出生后24～48 h內加用PN：6%～8.5%氨基酸、20%中長鏈脂肪乳、5%～50%葡萄糖、維生素等。氨基酸和脂肪乳均從0.5～1 g/(kg·d)開始，0.5～1 g/(kg·d)遞增，最高劑量2.5～3 g/(kg·d)。PN總熱卡約25～85 kcal/(kg·d)；葡萄糖、氨基酸、脂肪乳熱卡各約占PN總熱卡的40%、20%和40%。經中心靜脈勻速輸入，維持24 h。

四、觀察內容

記錄各例早產兒的性別、胎齡、出生體質量、是否小于胎齡兒(SGA)、分娩方式、阿普加評分、輔助通氣時間(無創+有創呼吸機)，以及PN相關內容(PN持續時間、氨基酸的劑型、氨基酸、脂肪乳和葡萄糖用量、PN熱卡)、PNAC發生時間、肝功能指標等。

五、統計學處理

結果

一、PNAC發生情況

239例早產兒中，發生PNAC 35例，發生率為14.6%。PNAC組PN持續時間為16～102 d，平均38(11)d。PNAC發生在使用PN 8～61 d后，平均32(14)d，其中有8例發生在停用PN后4～15 d。

二、PNAC伴肝細胞損傷情況

35例PNAC患兒中，伴肝細胞損傷13例(37.1%)。發生在使用PN第8～68日，平均38(23)d，滯后于膽汁淤積的發生。ALT峰值為144 U/L，平均(94.5±33.8)U/L。ALT峰值與DB峰值呈正相關(rs=0.666，P=0.013)。

三、PN持續時間與DB峰值的關系

PNAC患兒DB峰值為214 μmol/L，平均(71.8±48.1)μmol/L。DB峰值出現在第8～103日，平均41(30)d。PN時間與DB峰值呈正相關(rs=0.362，P=0.033)。

四、 單因素Logistic回歸分析

結果顯示，PNAC組與非PNAC組早產兒的出生體質量、SGA、輔助通氣時間、氨基酸、脂肪乳和葡萄糖累積劑量、PN熱卡總量、平均每日葡萄糖劑量、平均每日PN熱卡及PN持續時間比較差異均有統計學意義(P均<0.05)，見表1。

表1

發生PNAC的單因素Logistic回歸分析

五、主成分改進的多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中有統計學意義的因素納入多因素Logistic回歸模型之前，對上述變量的共線性診斷發現，PN持續時間與葡萄糖、氨基酸、脂肪乳的累積劑量及PN熱卡總量之間呈高度相關，各個相關系數約≥0.90(P<0.001)，方差膨脹因子分別為41、32、570、537、300，故存在多重共線性。對Z1 和單因素分析中有統計學意義的其他變量進行多因素Logistic回歸分析，結果僅有Z1進入了模型。主成分分析過程見表2及表3。回歸分析結果如表4所示，氨基酸、脂肪乳及葡萄糖累積劑量、PN熱卡總量及PN持續時間均是PNAC發生的高危因素(P均<0.001)。

六、PN持續時間的最佳診斷界值

以DB>25.6 μmol/L為標準，用ROC曲線計算PN持續時間(d)預測PNAC的AUC為0.798(P<0.001)。當取臨界值32 d時，準確率最高，敏感度為80.0%，特異度為77.9% 。

表2

主成分分析結果

注：因為第一主成分可以解釋93.3%的變異，且其他主成分特征根已經小于1，故采用第一個主成分

表3

主成分矩陣表

表4主成分改進的多因素Logistic回歸分析

估計值標準誤WaldP值OR值截距-2.01860.2285.86<0.001Z10.4230.0923.37<0.0011.53

討論

本研究中，PNAC發生率為14.6%， Hsieh等[3]及楊慧等[4]以相同的診斷標準(PN≥14 d，DB>25.6 μmol/L)進行研究，PNAC的發生率分別為17.7%和20.6%。最近Lauriti等[5]以PN≥14 d、DB>34.2 μmol/L為診斷標準進行薈萃分析，結果顯示PNAC發生率為25.5%。可見，早產兒PNAC仍存在較高的發生率，不同報道間發生率的差異也與PNAC的診斷標準尚不統一有關。

本研究顯示，PNAC發生在使用PN 32(14)d，多數發生在使用PN期間，有8例發生在停用PN后4～15 d，提示PN結束后仍需警惕PNAC的發生，應定期檢測膽紅素和肝酶學指標，以便早期診治。Costa等[6]報道的PNAC平均發生在27.3(10.8)d，與本研究結果相近。PNAC患兒DB峰值平均(71.8±48.1)μmol/L，PN持續時間與DB峰值呈正相關，提示PN持續時間是膽汁淤積發展的重要影響因素，PN持續時間越長，膽汁淤積越嚴重。

本研究有37.1%的PNAC患兒發生肝細胞損傷，低于王陳紅等[2]報道的74.4%。肝細胞損傷發生在使用PN 38(23)d，滯后于膽汁淤積的發生。ALT峰值(94.5±33.8)U/L，與DB峰值呈正相關，說明膽汁淤積程度越深，肝細胞損傷越嚴重。

多數學者認為，早產、低出生體質量是PNAC的危險因素。本研究中，出生體質量在單因素分析有差異，體質量低，PNAC發生率高；但在多因素分析中無統計學意義，可能因為低出生體質量并非獨立的危險因素，其與其他因素共同作用導致PNAC的發生。本研究中，胎齡在2組間比較差異無統計學意義，可能與胎齡大的小于胎齡兒PNAC發生率高于適于胎齡兒(AGA)有關。

本研究單因素回歸結果表明，SGA的PNAC發生率較高，這與Robinson等[7]的研究結果一致。Baserga等[8]認為，可能因為SGA比AGA更易發生喂養不耐受。但也有研究者認為SGA的PNAC發生率并不比AGA高[6]。本研究中，多因素研究也未發現SGA增加PNAC的發病率。目前關于SGA與PNAC的關系尚無統一結論，有待進一步研究。

本研究單因素回歸結果顯示，PNAC組輔助通氣時間更長，Ozlü等[9]的研究也支持這一結果。這可能與輔助通氣引起胃脹氣、胃排空延緩，從而導致喂養困難有關，同時氣管插管、機械通氣等操作也增加感染的風險。多因素回歸分析結果提示，輔助通氣時間的延長并未增加PNAC的發生率，這可能是因為輔助通氣可改善氧合，減輕缺氧引起的損傷，從而對腸道和肝臟功能起到一定的保護作用。

早產兒進行PN多需中心靜脈置管，許多早產兒需氣管插管、機械通氣治療，這些都增加了感染發生的風險[10]。國內外學者大多認為膿毒癥是PNAC發生的重要原因[11-12]。本研究中，膿毒癥在PNAC高危因素的分析中并無統計學意義。可能與本研究組患兒均來自本院產科，感染程度較輕并得到早期診治，并未造成嚴重的肝細胞損害等因素有關。

多項病例研究表明，長時間使用PN與PNAC的發生密切相關[11,13]。本研究提示，PN持續時間是PNAC的獨立危險因素(P<0.001)。從DB峰值與PN持續時間的相關性分析可看出，PN持續時間越長，DB水平越高，膽汁淤積程度越嚴重。可見，PN持續時間是PNAC發生、發展的重要因素。當PN持續時間取臨界值32 d時，診斷PNAC的敏感度為80.0%，特異度為77.9%，可以較好地預測PNAC。因此，當早產兒PN使用時間≥32 d時，需警惕PNAC的發生。通過計算PN持續時間預測PNAC是一種簡單而實用的方法，可幫助早期診治PNAC，值得臨床推廣。

2010年我國早產兒營養指南指出，氨基酸起始劑量2～3 g/(kg·d)，逐漸增至3～4 g/(kg·d)，脂肪乳起始劑量0.5～1.5 g/(kg·d)，逐漸增至3 g/(kg·d)是安全、有效的[14]。本研究中，2組患兒的每日氨基酸、脂肪乳攝入量均在此推薦范圍內，多因素回歸分析未發現差異有統計學意義。但是葡萄糖、氨基酸和脂肪乳的累積劑量及PN熱卡總量是PNAC發病的高危因素，這可能與PN應用時間越長，累積劑量與熱卡總量越高有關。

采用普通的Logistic逐步回歸僅限制有共線性的變量同時進入方程，不利于發現有意義的變量。采用主成分改進的Logistic回歸能減弱變量間的多重共線性，排除變量間的互相干擾，更能準確地發現有意義的變量，使回歸分析結果更加可靠[15]。本研究提示，在臨床工作中應盡早對早產兒開展部分胃腸內喂養，以促進胃腸道成熟，盡快達到全胃腸內喂養，避免長時間應用PN。若發生PNAC后應逐漸減少PN的用量或改為非持續性應用PN(循環法PN)，并盡可能增加胃腸內喂養以減輕膽汁淤積。

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(本文編輯：林燕薇)

Logistic regression based on principal component analysis of risk factors of parenteral nutrition associated cholestasis in preterm infants

ZhengLiangchai,MaiYougang,LeiJiaying,LuoLichuan.

DepartmentofNeonatology，ShenzhenSecondPeople’sHospital,Shenzhen518035，China

【Abstract】ObjectiveTo analyze the clinical features and identify the risk factors of parenteral nutrition associated cholestasis (PNAC) in preterm infants. MethodsA total of 239 preterm infants receiving parenteral nutrition (PN) for at least 14 days were recruited and divided into the PNAC (n=35) and non-PNAC groups (n=204). Relevant factors of PNAC were statistically compared between two groups. Logistic regression based on principal component analysis was performed to evaluate the risk factors of PNAC. Results Thirty five patients were included in the PNAC group, and 204 in the non-PNAC group. Among 35 PNAC infants, 13 were complicated with hepatocytes injury during 8-68 d of PN. Positive correlation was observed among the peak value of ALT, PN time and peak value of DB (all P<0.05). Single-factor regression analysis revealed that birth weight, SGA, duration of ventilation, accumulative dosage of amino acid, lipid emulsion and glucose, total calorie of PN, daily dosage of glucose, daily calorie and duration of PN significantly differed between the PNAC and non-PNAC groups (all P<0.05). Multi-factor logistic regression based on principal component analysis demonstrated that accumulative dosage of amino acid, lipid emulsion and glucose, total calorie and duration of PN were the risk factors of PNAC (all P<0.01). When PN endured for the threshold time of 32 d, the sensitivity was 80.0% and the specificity was 77.9% for predicting the incidence of PNAC. ConclusionsLong duration of PN is likely to cause cholestasis and liver function injury in preterm infants. When PN endures for ≥ 32 d, the risk of PNAC will be significantly enhanced.

【Key words】Preterm infant; Parenteral nutrition; Cholestasis; Risk factors;

(收稿日期：2015-10-20)

Corresponding author, Zheng Liangchai, E-mail：zlc200669@163.com

通訊作者，鄭亮釵，E-mail：zlc200669@163.com

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2016.04.010

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