替米沙坦治療非酒精性脂肪性肝纖維化的臨床研究

沈毅慧　遲紅霞　夏冬　劉小娟　安冀坤　劉江奎

062552　河北任丘　華北石油管理局總醫(yī)院消化內(nèi)科(沈毅慧，遲紅霞，夏冬，劉小娟，劉江奎)；兒科(安冀坤)

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替米沙坦治療非酒精性脂肪性肝纖維化的臨床研究

沈毅慧遲紅霞夏冬劉小娟安冀坤劉江奎

062552河北任丘華北石油管理局總醫(yī)院消化內(nèi)科(沈毅慧，遲紅霞，夏冬，劉小娟，劉江奎)；兒科(安冀坤)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷，有低齡化發(fā)病趨勢(shì)，隨著發(fā)病率的迅速上升，大量病例已發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，并可發(fā)展為肝纖維化和肝硬化[1-3]。替米沙坦是一種新型的過氧化物酶體增生物活化受體-γ(PPAR-γ)激動(dòng)劑，在前期研究中已證實(shí)其對(duì)NASH大鼠有抗肝纖維化的作用[4]。本研究應(yīng)用替米沙坦治療非酒精性脂肪性肝炎患者6個(gè)月，觀察其在抗肝纖維化中的作用。

資料和方法

一、病例選擇

所有NASH 病例均為華北石油管理局總醫(yī)院2011年4月至2013年7月消化內(nèi)科門診、住院患者及體檢人群，均符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)、B超診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。共96例，排除繼發(fā)性高血壓、1型糖尿病、心力衰竭、血栓性疾病、嚴(yán)重肝腎疾病及其他慢性疾病患者。

本實(shí)驗(yàn)共完成86例，研究中，因各種原因未完成者10例(不能按時(shí)按量服藥者3例，患其他疾病退出者4例，應(yīng)用其它影響肝功能藥物者2例，不能按時(shí)回訪者1例)。將入選對(duì)象隨機(jī)分為兩組，治療組50例，男34例，女16例，年齡37～70歲；對(duì)照組36例，男26例，女10例，年齡39～67歲。兩組在性別構(gòu)成比、年齡、體質(zhì)量指數(shù)及肝功能指標(biāo)等方面比較均無顯著性差異，具有可比性。

二、治療方法

兩組病例均予控制飲食及適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等基礎(chǔ)治療。在上述治療基礎(chǔ)上，治療組清晨空腹口服替米沙坦(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，名美卡素) 80 mg/次，1次/d。對(duì)照組服用維生素E膠丸(上海東海制藥股份有限公司，膠丸劑100 mg，3次/d，療程6個(gè)月。

三、觀察指標(biāo)

每日測(cè)量患者的血壓2次，利用身高體質(zhì)量測(cè)量?jī)x測(cè)量出每位患者的身高和體質(zhì)量，依據(jù)公式BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2。利用SIEMENS ACUSON s2000型超聲診斷儀對(duì)患者進(jìn)行肝臟影像學(xué)檢查，檢測(cè)4個(gè)項(xiàng)目：肝臟包膜、肝實(shí)質(zhì)回聲、肝內(nèi)血管走形、門靜脈主干血流期相性[6]。生化指標(biāo)檢測(cè)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FPG)測(cè)定，采用日本日立公司3600型全自動(dòng)生化儀。采用放射免疫法(RIA法)檢測(cè)血清肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)(HA、PCⅢ、CⅣ、LN)，試劑盒由北方生物研究所提供，實(shí)驗(yàn)操作按試劑盒說明書進(jìn)行。

四、統(tǒng)計(jì)分析

結(jié)果

一、兩組患者治療前后一般狀況及體質(zhì)量的變化

6個(gè)月后，兩組患者食欲均較前有所好轉(zhuǎn)，肝區(qū)不適等癥狀改善。其中治療組平均體質(zhì)量較治療前明顯降低，而對(duì)照組患者體質(zhì)量較前無明顯變化，兩組間BMI值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

二、兩組患者血生化指標(biāo)的變化

兩組患者ALT、TG水平較治療前均有降低，以治療組下降明顯(P<0.01)，治療組患者FPG水平較治療前下降(P<0.05)，而對(duì)照組無明顯變化(P>0.05，見表1)。

表1　治療前后兩組體質(zhì)指數(shù)及生化指標(biāo)的變化(±s)

注：與對(duì)照組比較，▲P<0.05

三、兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)的比較

治療組患者治療后肝纖維化指標(biāo)較治療前明顯改善(P<0.01)，而在對(duì)照組治療前后無明顯差異(P>0.05，見表2)。

四、 兩組患者治療后肝臟B超檢查療效評(píng)估結(jié)果比較

治療組有27例有效，23例無效，有效率54.0%(27/50)；對(duì)照組有4例有效，32例無效，有效率11.1%(4/36)，兩組間有效率比較卡方值為7.14，總有效率比較(P<0.01)，見表3。

表2　兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)的比較(±s，μg/L)

注：與對(duì)照組比較，▲P<0.05

表3　兩組患者治療后肝臟超聲影像學(xué)檢查結(jié)果比較(例)

注：與對(duì)照組比較，#P<0.05

討論

非酒精性脂肪性肝炎是一種進(jìn)展性慢性肝病，可發(fā)展成肝硬化和肝癌，在2型糖尿病及肥胖人群高發(fā)，目前認(rèn)為NASH是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，其發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)，目前仍無有效的治療方法。對(duì)NASH自然史的觀察表明，NASH肝纖維化進(jìn)展速率大約每年進(jìn)展0.059纖維化單位，但嚴(yán)重者每年可達(dá)0.28纖維化單位[7]。Matt-eoni等[8]研究，59例單純性非酒精性脂肪肝患者10年內(nèi)僅3%發(fā)生肝硬化，而73例NASH患者5、10年肝硬化概率分別為15%和25%，其中30%～40%最終死于肝病。如能阻斷NAFLD向NASH進(jìn)展，就能避免其向肝硬化轉(zhuǎn)變，故有效的治療具有重要意義。

替米沙坦是一種新型的ATl受體阻制劑，兼有血管緊張素受體拮抗劑(ARB)和PPAR- γ激動(dòng)的雙重作用[9,10]。替米沙坦做為PPAR- γ的部分激動(dòng)劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[11]，替米沙坦可以降低雄性SD高脂飲食大鼠的體質(zhì)量，及血糖、血清胰島素、甘油三脂水平，同時(shí)對(duì)于飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠，可以提高胰島素的敏感性，同時(shí)不增加體質(zhì)量。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用替米沙坦治療的患者，BMI值較治療前明顯降低，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而對(duì)照組無明顯體質(zhì)量下降，考慮其降低體質(zhì)量的機(jī)制與增加熱量消耗有關(guān)。與對(duì)照組比較，治療組能明顯改善肝功能、降低血脂、血糖，從而改善脂肪變性，兩組患者治療后肝臟B超檢查療效評(píng)估結(jié)果顯示，治療組有效率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)NASH模型大鼠應(yīng)用替米沙坦干預(yù)治療后，能提高血清HGF水平，HGF有抗肝纖維化作用，PPAR- γ可以與HGF基因啟動(dòng)子區(qū)的過氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件結(jié)合，促進(jìn)HGF因子轉(zhuǎn)錄，從而促使其基因表達(dá)及蛋白的分泌。因此，HGF被認(rèn)為是PPAR- γ激動(dòng)劑抗肝纖維化作用的下游效應(yīng)器。同時(shí)替米沙坦可以改善胰島素抵抗及糖脂代謝，并能抑制肝星狀細(xì)胞活化和肝臟TGF- 1的表達(dá)，從而改善實(shí)驗(yàn)性肝纖維化[12,13]。在前期研究中，已證實(shí)替米沙坦可改善NASH大鼠的纖維化[4]，本研究中，治療組應(yīng)用替米沙坦治療6個(gè)月后，肝纖維化指標(biāo)較治療前明顯下降(P<0.01)，而對(duì)照組治療前后無顯著性差異。在研究過程中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，提示該治療方案安全有效。NASH作為代謝綜合征的一種，常伴有高血壓、肥胖、糖脂代謝異常等，在臨床上有推廣應(yīng)用價(jià)值。

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(本文編輯：茹素娟)

(收稿日期：2015-09-18)