甲狀腺功能亢進合并膽汁瘀積性肝損傷患者的治療與藥學監護

宮　麗，陳萬生，陶　霞，涂麗萍，黃文輝，侯幸赟

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·臨床醫學·

甲狀腺功能亢進合并膽汁瘀積性肝損傷患者的治療與藥學監護

宮麗，陳萬生，陶霞，涂麗萍，黃文輝，侯幸赟

[摘要]目的探討如何為甲狀腺功能亢進合并膽汁瘀積性肝損傷患者提供藥物治療與藥學監護。方法臨床藥師參與1例甲狀腺功能亢進和甲巰咪唑共同導致的膽汁瘀積性肝損患者的治療全過程，重點監護激素和保肝藥物治療的合理性，與醫師良好溝通，及時給出藥物治療調整建議，使得藥物性不良反應所造成的影響降到最低。同時對患者進行用藥教育，保障患者用藥安全有效。結果患者總膽紅素由574 μmol/L降至113 μmol/L，病情得到緩解，用藥依從性提高。結論醫務人員與患者需警惕硫代酰胺類藥物會引起膽汁瘀積加重的可能，臨床藥師應該加強對患者肝功能和激素應用的重點監護。

[關鍵詞]甲狀腺功能亢進；膽汁瘀積性肝損；甲巰咪唑；激素；藥學監護

甲狀腺功能亢進癥系指由多種病因導致體內甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)分泌過多，引起以神經、循環、消化等系統興奮性增高和代謝亢進為主要表現的一組臨床綜合征。甲狀腺功能亢進癥可累及全身多個系統和器官，當累及肝臟時，可引起肝損害，一般以輕中度肝損害為主，少見重度肝損害或瘀膽型肝炎[1]。一旦甲狀腺功能亢進得到控制，肝損和膽汁瘀積也會得到改善。然而常用的抗甲狀腺藥物亦可引起肝功能的損傷，甲巰咪唑是用于治療甲狀腺機能亢進癥的常用藥物，不良反應具有劑量依賴性，包括蕁麻疹、風疹瘙癢癥、關節痛、胃腸道不適等。在諸多不良反應中，粒細胞缺乏癥和肝臟毒性是甲巰咪唑引起的最嚴重的不良反應。甲巰咪唑引起的肝臟毒性主要以膽汁瘀積性黃疸為主。臨床表現多樣，以乏力、納差、尿黃、皮膚鞏膜黃染為主，其次有惡心及右上腹不適等癥狀。實驗室檢查表現為丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、堿性磷酸酶(ALP)等指標高于正常上限2倍以上。

目前國內有關甲狀腺功能亢進和甲巰咪唑共同引起肝損傷的文獻報道非常罕見。因此，重視和關注甲狀腺功能亢進和甲巰咪唑共同引起肝損傷的臨床治療和藥學監護顯得意義十分重大。筆者就臨床藥師在實踐工作中參與1例甲狀腺功能亢進和甲巰咪唑共同所致膽汁瘀積性黃疸患者治療的合理性及藥師重點監護內容進行闡述，為患者制定個體化藥歷，為醫師提供恰當的用藥建議，發揮臨床藥師在用藥過程中的作用。

1病例介紹

患者，男性，30歲，體質量60 kg，因疲勞、睡眠欠佳、雙手抖動，乏力、食欲不佳1個月，鞏膜黃染、小便發黃、皮疹2周，于2015年5月6日至某醫院就診，查肝功能示肝酶及膽紅素升高，甲狀腺激素及相關抗體示“甲狀腺功能亢進”。考慮肝功能損傷與甲狀腺功能亢進有關，遂予“甲巰咪唑片(規格10 mg，默克薛蘭諾有限公司)10 mg，口服，1次/d；丹蔞片(規格0.3 g，吉林康乃爾藥業有限公司)2片，口服，3次/d”等藥物治療。癥狀未見好轉，5 d后至我院內分泌科進一步就診，調整用藥為：甲巰咪唑片10 mg，口服，3次/d，但鞏膜、小便黃染進行性加重，并出現皮膚黃染，查肝功能示TBIL 184 μmol/L，DBIL 158 μmol/L，間接膽紅素26 μmol/L，ALT 231IU/L，AST 106U/L，ALP 214U/L，GGT 87IU/L，考慮藥物性肝損傷可能，遂于5月26日入內分泌科。既往病史：患者自述平素體健。往年體檢輕度脂肪肝，三酰甘油水平正常，總膽紅素值偏高2～3年，具體值不詳。否認“肝炎、結核”等傳染病史，無吸煙史，有飲酒史(很少醉酒)。

查體：血壓120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率88 次/min，體溫36.5 ℃，全身皮膚及鞏膜重度黃染，無頸靜脈怒張，無血管蜘蛛痣，淺表淋巴結無腫大。

輔助檢查：入院后檢查肝功能：TBIL 462 μmol/L，DBIL 409 μmol/L，間接膽紅素53 μmol/L，ALT 51 U/L，AST 44U/L，GGT 46 U/L，乳酸脫氫酶603 U/L。腎功能：尿素6.4 mmol/L，尿酸114 μmol/L，肌酐61 μmol/L，鉀3.30 mmol/L，鈉138 mmol/L，氯98 mmol/L，鈣2.46 mmol/L。凝血：正常對照時間10.8，凝血酶原時間16.4 s，活化部分凝血活酶時間29.0 s，凝血酶時間23.1 s，纖維蛋白原3.93 g/L，INR 1.50。尿常規：尿膽紅素(3+)，尿膽原(3.2)。抗-HEVIgM(陰性)，丙肝抗體(陰性)，梅毒特異性抗體(陰性)，梅毒血清反應素TRUST(陰性)，乙肝檢查無異常，人類免疫缺陷病毒(陰性)，降鈣素、腫瘤指標、血常規、尿糞常規未見明顯異常；自身免疫抗體：抗線粒體抗體弱陽性。

入院診斷：(1)黃疸；(2)甲狀腺功能亢進；(3)毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)。

2診療過程

2.1住院治療

患者2015年5月26日入醫院內分泌科。入院后積極完善相關檢查(血常規、腫瘤指標、腹部B超、心電圖等)，甲狀腺激素及相關抗體結果回報，明確Graves′病的診斷；結合患者個人史、既往史和肝炎病毒指標、自身免疫指標、腫瘤指標、腹部B超等結果，暫不考慮病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、酒精性肝硬化、血吸蟲病性肝硬化，考慮黃疸加重時間同藥物使用存在時間相關性。故考慮藥物性肝損可能性大，囑患者停用甲巰咪唑片等肝損藥物，并予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg激素沖擊治療3個療程，每個療程3 d。后調整為每日80 mg大劑量維持治療16 d，后根據肝功能復查情況調整為每日40 mg治療5 d，直至出院，出院后改為小劑量口服甲潑尼龍片每日8 mg，維持治療。住院期間輔以注射用還原性谷胱甘肽2.7 g；異甘草酸鎂注射液20 ml；熊去氧膽酸0.25 μg，口服，3次/d保肝治療。注射用蘭索拉唑預防激素引起的消化道出血，氨基酸鈣片補鈣預防激素引起的骨質疏松，氯化鉀口服溶液補鉀，普萘洛爾片控制心律緩解甲狀腺功能亢進癥狀。住院期間檢查白蛋白較低，予以20%人血白蛋白補充白蛋白。復查甲狀腺功能示TSH偏低，其余正常，見表1。多次復查肝功能結果示肝酶及膽紅素呈下降趨勢，期間停用激素沖擊治療后，肝功能均呈反跳性升高，見圖1，故有繼續使用激素指征，后復查肝腎功，提示膽紅素較前明顯下降，見表2，黃染較入院前明顯消退，乏力、食欲不佳較前好轉，于7月6日出院。

圖1　激素和保肝藥物治療前后患者膽紅素變化曲線

表1甲巰咪唑和激素治療前后患者甲狀腺功能指標變化

日期指標T3(nmol/L)T4(nmol/L)FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(mU/L)TG-Ab(U/mL)甲狀腺球蛋白(ng/mL)5月6日a8.52H309.00H36.36H>100.00H0.008L——5月26日b2.87H169.8H10.16H43.19H0.01L54.9354.66月15日c1.0675.03.6714.870.01L——

注：a服用甲巰咪唑片前的檢查結果；b服用甲巰咪唑后的檢查結果；c使用激素后的檢查結果。H為高，L為低；T3為三碘甲狀腺原氨酸，T4為甲狀腺素，FT3為游離三碘甲狀腺原氨酸，FT4為游離甲狀腺素，TSH為促甲狀腺激素，TG-Ab為抗甲狀腺球蛋白抗體

2.2出院后隨訪

2.2.1出院后用藥7月6日出院后服用甲潑尼龍片8 mg，口服，1次/d；8月4日改為4 mg，口服，1次/d。熊去氧膽酸膠囊0.25 μg，口服，3次/d(8月停藥)，氨基酸鈣片600 mg，口服，1次/d；鋁碳酸鎂片1片，口服，3次/d。 9月2號藥物全部停用。

2.2.2用藥隨訪(1)熊去氧膽酸必須在醫生監督下使用，主治醫生在治療前3個月必須每4周檢查1次患者的一些肝功能指標如AST、ALT、γ-GT等，并且以后每3個月檢查一下肝功能指標；(2)甲潑尼龍片服用期間注意限鈉、補鉀、補鈣飲食，定期復查肝腎功能、血尿常規、電解質等。

2.2.3隨訪計劃(1)甲狀腺功能4周左右門診復查；(2)內分泌科隨診，出院1周后復查血常規、電解質及肝腎功能，以后3～4周復查1次；(3)定期監測血鈣、血鉀。隨訪結果見表2，甲狀腺功能無明顯異常，肝功能恢復良好。

表2　患者出院后門診隨訪肝功能變化

注：TB為總膽紅素，DB為直接膽紅素，IB為間接膽紅素，ALT為丙氨酸氨基轉移酶，AST為天門冬氨酸氨基轉移酶，ALP為堿性磷酸酶，T3為三碘甲狀腺原氨酸，T4為甲狀腺素，FT3為游離三碘甲狀腺原氨酸，FT4為游離甲狀腺素，TSH為促甲狀腺激素。H為高，L為低，“—”為未檢測

3肝損傷的診斷依據

患者往年體檢輕度脂肪肝，總膽紅素偏高2～3年。于2015年4月中旬出現鞏膜黃染、小便發黃，皮疹，外院查肝功能示肝酶及膽紅素升高，甲狀腺激素及相關抗體示T3、T4、FT3、FT4升高，TSH下降，TRAb陽性，血常規、腫瘤指標未見明顯異常，考慮肝損與甲狀腺功能亢進有關，遂予“甲巰咪唑片10 mg，1次/d；丹蔞片2片，3次/d”等藥物治療，癥狀未見好轉，并有加重表現。1周后至我院內分泌科進一步就診，調整甲狀腺功能亢進用藥為：甲巰咪唑片10 mg，3次/d，但患者鞏膜、小便黃染進行性加重，并出現皮膚黃染，我院復查肝功能示肝酶及膽紅素進行性上升，鑒于時間相關性，考慮黃疸的加重原因可能系藥物引起。藥物和甲狀腺功能亢進疾病自身互為因果使患者肝損加重。推測其可能原因：(1)患者在甲狀腺功能亢進確診前就已出現鞏膜黃染、小便發黃，外院查肝功能示肝酶及膽紅素升高，與甲狀腺功能亢進的發作有時間相關性；(2)服用甲巰咪唑后黃疸癥狀進行加重，同時服用的丹蔞片說明書中無此不良反應；(3)甲巰咪唑說明書中指出已經有個別病例出現膽汁瘀積性黃疸或中毒性肝炎的報道，注意定期監測肝功能；(4)結合患者個人史、既往史和肝炎病毒指標、自身免疫指標、腫瘤指標、腹部B超等結果，暫不考慮病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、酒精性肝硬化、血吸蟲病性肝硬化，考慮黃疸的出現與甲狀腺功能亢進癥狀出現有時間相關性，加重時間同藥物使用存在時間相關性。(5)患者往年體檢輕度脂肪肝，否認“高血壓、糖尿病、冠心病”史，可以排除由于其他疾病或治療藥物引起的肝損。

肝損傷類型為膽汁瘀積型：藥物幾乎可以引起所有類型的肝損傷，按照肝功能檢測結果和國際藥物性肝損傷分型標準，通常用ALT和ALP的升高程度比值(R)來區分損傷類型，將藥物性肝損分為3種：肝細胞損傷型，R≥5；膽汁瘀積型損傷，ALP>2×ULN或R≤2；混合型肝損傷，2

表3激素和保肝藥物治療前后患者肝功能變化

指標日期5月a6日5月11日5月b26日5月30日6月2日6月4日6月8日6月11日6月15日6月18日6月22日6月27日7月2日TB(μmol/L)142.88H184H574H353H411H310H429H251H259H230H323H142H113HDB(μmol/L)74.44H158H412H231H293H240H305H179H182H164H229H100H74HIB(μmol/L)68.4H26H162H122H118H70H124H72H77H66H94H42H39H白蛋白(g/L)40.24—4127L32L26L34L32L37L37L35L3535ALT(U/L)354H231H54H45H46H53H67H55H72H85H———AST(U/L)205H106H3831292230212735——48ALP(U/L)235H214H345H——161H272H186H174H175H——147HGGT(U/L)129.87H87H———————————

注：a服用甲巰咪唑片前的檢查結果，b停用甲巰咪唑開始激素和保肝藥物治療。H為高，L為低；TB為總膽紅素，DB為直接膽紅素，IB為間接膽紅素，ALT為丙氨酸氨基轉移酶，AST為天門冬氨酸氨基轉移酶，ALP為堿性磷酸酶，GGT為谷氨酰轉肽酶，“—”為未檢測

4藥學監護

4.1保肝治療藥物的藥學監護

患者入院急查肝功能示肝功能欠佳，提示膽紅素升高，以直接膽紅素升高為主，另外通過對其病史的分析，臨床藥師和醫生都認為肝損是疾病和藥物共同作用的結果，故停用甲巰咪唑片、丹蔞片等藥物，以保肝治療為主，同時予以注射用還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂注射液保肝治療。還原型谷胱甘肽是人類細胞質中自然合成的一種肽，能激活多種酶，它可通過轉甲基及轉丙胺基反應，保護肝臟的合成、解毒、滅活激素等功能，并促進膽酸代謝，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性維生素，同時可對抗自由基對重要臟器的損害。異甘草酸鎂是一種肝細胞保護劑，具有抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用。肝功能及出凝血結果(INR 1.78)，提示黃疸較重，病情進展迅速，為抑制機體超強免疫反應，保護肝細胞，減緩或扭轉肝細胞損害，予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療，此藥還可以抑制甲狀腺素的釋放和外周組織中T4轉換為T3，也可使甲狀腺功能亢進治療獲益[5]。三藥聯合治療，有利于盡快控制病情進展甚至惡化。患者經過1個療程的沖擊治療后，肝功能結果示膽紅素及肝酶呈下行趨勢，提示治療有效，但膽紅素仍然較高，皮膚、鞏膜黃染無明顯改善，應該積極予以退黃治療。藥師與醫生討論后給予熊去氧膽酸膠囊0.25 μg，口服，3次/d利膽退黃治療。熊去氧膽酸是膽汁瘀積性肝損傷治療中最常用、療效最可靠的藥物[5]。熊去氧膽酸是一種親水膽酸，存在于正常人膽汁中，占人體總膽酸的3%，可抑制肝臟膽固醇合成，促進膽石溶解和膽汁排出，可降低ALT、AST、γ-GT，緩解肝功能異常。所以從藥學角度分析，加用熊去氧膽酸是合理的。鑒于患者使用激素沖擊期間出現不良反應，臨床藥師建議3次沖擊治療后改為甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg治療，醫生接受建議，治療15 d，期間患者出現臉部肥胖，臨床藥師又建議根據患者肝功能指標將劑量再次調整為40 mg，以減輕不良反應。患者膽紅素含量降至113 μmol/L后出院，急性給予甲潑尼龍片8 mg，口服，1次/d，維持治療。患者入院后采用這幾種藥物，通過不同的治療途徑聯合護肝治療，促進肝功能的恢復，取得良好的治療效果。

4.2輔助治療藥物的藥學監護

患者入院時伴有心率過快，但因患者目前膽汁瘀積性肝損較重，應用抗甲亢藥物可能會進一步加重肝功能損害，不宜選用抗甲狀腺功能亢進的藥物，但又必須控制甲狀腺功能亢進癥狀，因此選擇普萘洛爾片治療合理。臨床藥師從藥學角度分析，β受體阻斷劑能減輕交感神經的興奮和其引起的癥狀，β受體阻斷劑還具有抑制外周組織T4轉換為T3的作用，常可用于甲狀腺功能亢進患者的輔助治療，控制甲狀腺功能亢進的癥狀，減慢心率。由于激素的沖擊治療可引起上消化道出血、胃潰瘍等，同時給予質子泵抑制注射用蘭索拉唑與激素同步使用抑制胃酸分泌，預防消化道出血，保護胃黏膜，從藥理學角度分析是合理的。患者入院時血鉀偏低(K+3.30 mmol/L)，加之激素沖擊治療也會進一步降低血鉀，予以口服和靜滴補鉀治療。激素沖擊會引起鈣質流失導致骨質疏松，使用激素時予以補鈣，并囑患者補鈣期間要多飲水，臨床藥師也密切監測患者肝功能和電解質的變化，及時調整藥物治療方案，避免出現高血鉀和高血鈣。

4.3藥物不良反應的監護

患者自述甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg沖擊治療半天后出現精神亢奮，食欲增強，體力增強，言語增多等興奮癥狀。激素停用后癥狀消失，再次大劑量沖擊又出現相同癥狀，但較第1次有所減輕，第3次沖擊治療時癥狀明顯減輕，后改用80 mg治療時癥狀基本消失，恢復正常狀態，但隨著激素的使用患者出現臉部肥胖，肌肉酸痛，出院后隨著肝功能的恢復，肌肉酸痛好轉，體力逐漸恢復，主要肝功能指標基本正常，除臉部稍胖，無其他不適癥狀，患者恢復良好。臨床藥師分析這些均是甲潑尼龍琥珀酸鈉引起的不良反應，理由如下：(1)不良反應的出現與藥物的使用有時間相關性；(2)停藥后癥狀消失，再次使用不良反應癥狀又出現；(3)與甲潑尼龍琥珀酸鈉說明書中不良反應癥狀相符；(4)患者不存在引起不良反應的其他疾病或治療藥物等因素。治療期間臨床藥師對患者不良反應進行監護，觀察不良反應的進展情況，與醫生溝通，對藥物治療方案進行及時調整，在確保治療效果的前提下，盡量減少不良反應的發生。同時對患者進行教育，告知患者激素引起不良反應的具體表現，幫助其樹立戰勝疾病的信心。

5討論

初期考慮患者因甲狀腺功能亢進引起的肝細胞損傷，予以甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進，但甲巰咪唑又引起膽汁瘀積性肝損傷加重。對于甲狀腺功能亢進引起的肝損而言其關鍵在于控制甲狀腺功能亢進，一旦確診應盡早針對甲狀腺功能亢進原發疾病進行治療，此時只要肝損不是特別嚴重，抗甲狀腺藥物是無需停用的，而隨著甲狀腺功能亢進得到控制，肝損也會逐漸得以好轉。但對于肝損較嚴重的患者，建議應先保肝治療，待肝功能基本恢復正常后再予甲狀腺功能亢進藥物治療。另外藥物引起的肝臟損傷，其嚴重程度輕重不一，有時僅為一過性的肝酶異常，且可在繼續服用可疑藥物時耐受或適應，這種現象稱之為“適應性”。然而，有時無論是否停用可疑藥物，肝損傷都可能進展為肝功能障礙、急性肝功能衰竭，導致死亡或需要接受肝移植[6-7]。而對于甲狀腺功能亢進藥物性肝損傷而言，如肝損傷較輕可在加用保肝藥物基礎上繼續服用抗甲狀腺功能亢進藥物，同時嚴密監測肝功能，若肝功能進行性惡化，抗甲狀腺功能亢進藥物需立即停用，可改用I131控制甲狀腺功能亢進或手術治療，并予積極的保肝治療，必要時可予糖皮質激素治療[8]，不建議換用其它甲狀腺功能亢進藥物治療。臨床藥師在患者治療期間應密切監護可能出現的藥物不良反應以及患者血常規和肝腎功能的變化情況，及時做出判斷，并與臨床醫生進行有效溝通，為治療方案調整提供合理化建議，使不良反應的危害降到最低。

總之，對臨床藥師而言協助醫生明確肝損的原因是關鍵，在明確診斷的基礎上，確定抗甲狀腺藥物的選擇。甲狀腺功能亢進患者在藥物治療前應先進行血常規和肝功能的檢查，治療過程中也要注意肝功能和血常規的監測。藥物性肝損的患者可及時足量應用糖皮質激素進行治療，并可減輕甲狀腺毒性作用。保肝藥物的使用是重要環節，既能達到保肝目的，又可以和激素協同作用。輔助治療是保障患者因嚴重肝損害加上激素作用所導致低蛋白血癥，低血鉀、骨質疏松、消化道出血等并發癥而進行的積極對癥治療。患者肝功能恢復后可選擇手術或I131控制甲狀腺功能亢進，不建議再行藥物治療。

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(本文編輯：張陣陣)

Medical treatment and pharmaceutical care of the patient with hyperthyroidism coupled with cholestatic liver injury

Gong Li, Chen Wansheng, Tao Xia, Tu Liping, Huang Wenhui, Hou Xingyun

(Department of Pharmacy, Changzheng Hospital, Shanghai 200003, China)

[Abstract]ObjectiveTo explore methods for the provision of medical treatment and pharmaceutical care of the patients with hyperthyroidism coupled with cholestatic liver injury.Methods The clinical pharmacist was involved in the whole treatment course of one patient with hyperthyroidism and cholestatic liver injury. The pharmacist focused on the monitoring of the use of steroids and hepatoprotective drug, established good communication with the physician, and suggestions were made as to the adjustment of therapeutic drugs, so that adverse drug reactions could be minimized. At the same time, medication education was given to the patient, so as to ensure the safety and efficacy of medication.ResultsTotal bilirubin of the patient was decreased from 574 μmol/L to 113 μmol/L and the state of the illness was alleviated, and as a consequence, the compliance in drug use was raised too.ConclusionThe medical personnel should be highly aware of the probability that cholestasis could be worsened by the medication of thionamide, and clinical pharmacists should pay great attention to the monitoring of the liver function and the medication of steroids.

[Key words]Hyperthyroidism; Cholestatic liver injury; Methimazole; Steroid; Pharmaceutical care

(收稿日期：2015-10-10)

[中圖分類號]R735.2

[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1009-0754.2016.02.011

[通信作者]侯幸赟，電子信箱：hxy0122@163.com

·論著·

[作者單位]200003上海，上海長征醫院藥材科(宮麗、陳萬生、陶霞、涂麗萍、黃文輝、侯幸赟)；解放軍第四一一醫院(宮麗，現為長征醫院在讀研究生)