醋酸艾司利卡西平添加治療成人難治性癲癇部分性發(fā)作有效性與安全性的Meta分析

鐘小燕，馮碧敏，楊旭平，余 彬，黃毅嵐

646000四川省瀘州市，四川醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院(鐘小燕,余彬)；瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院(馮碧敏，楊旭平，黃毅嵐)

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·論著·

醋酸艾司利卡西平添加治療成人難治性癲癇部分性發(fā)作有效性與安全性的Meta分析

鐘小燕，馮碧敏，楊旭平，余 彬，黃毅嵐

646000四川省瀘州市，四川醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院(鐘小燕,余彬)；瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院(馮碧敏，楊旭平，黃毅嵐)

【摘要】目的評(píng)價(jià)醋酸艾司利卡西平(ESL)添加治療成人難治性癲癇部分性發(fā)作的有效性與安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed、EMBase、OVID、CNKI、萬(wàn)方等電子數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選ESL治療成人難治性癲癇部分性發(fā)作的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，由2位獨(dú)立的研究者提取資料并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入5篇RCT，1 796例患者。ESL組的癲癇完全不發(fā)作率、發(fā)作頻率減少≥50%的患者百分率高于安慰劑組〔RR=2.94，95%CI(1.76，4.89)，P<0.000 1；RR=1.77，95%CI(1.50，2.07)，P<0.000 01〕；ESL主要不良反應(yīng)有頭暈、嗜睡、頭痛、嘔吐等。但與安慰劑組相比，ESL 3個(gè)劑量組總的不良反應(yīng)發(fā)生率均高于安慰劑組(P<0.05)。結(jié)論每日800 mg或1 200 mg ESL添加治療成人難治性癲癇能有效減少癲癇發(fā)作頻率，不良反應(yīng)可耐受。受文獻(xiàn)數(shù)量、質(zhì)量及療程限制，上述結(jié)論還需更多多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

【關(guān)鍵詞】癲癇，部分性；醋酸艾司利卡西平；Meta分析；療效；藥物不良反應(yīng)

鐘小燕，馮碧敏，楊旭平，等.醋酸艾司利卡西平添加治療成人難治性癲癇部分性發(fā)作有效性與安全性的Meta分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(8)：946-950.[www.chinagp.net]

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癲癇是多種原因?qū)е麓竽X神經(jīng)元高度同步化異常放電的臨床綜合征。我國(guó)約有900萬(wàn)以上的癲癇患者，每年新診斷癲癇患者(65～70)萬(wàn)，其中25%～30%為難治性癲癇[1]。目前治療難治性癲癇的方法主要有抗癲癇藥物聯(lián)合使用、新型抗癲癇藥物治療、輔助添加治療、物理療法和手術(shù)等[2]。醋酸艾司利卡西平(ESL)是卡馬西平的衍生物，于2013-11-08被美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于癲癇部分性發(fā)作的治療[3]。ESL添加治療成人難治性癲癇部分性發(fā)作的療效和安全性如何，目前尚未見(jiàn)國(guó)內(nèi)外的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，有必要采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法客觀評(píng)價(jià)ESL添加治療成人難治性癲癇部分性發(fā)作的有效性和安全性，為臨床應(yīng)用提供循證參考。

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類(lèi)型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2研究對(duì)象根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)診斷為難治性癲癇部分性發(fā)作的患者。納入患者性別不限，年齡≥16歲。排除伴有其他嚴(yán)重急慢性軀體疾病、精神病及進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；肝、腎能不全者；妊娠或哺乳者。

1.1.3干預(yù)措施ESL組添加ESL治療，安慰劑組添加安慰劑治療。兩組在整個(gè)試驗(yàn)期間背景治療均一致。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)(1)有效率(有效為完全不發(fā)作或發(fā)作頻率減少≥50%)；(2)不良反應(yīng)(疲勞、嗜睡、頭暈、嘔吐等)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(2)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；(3)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；(4)非癲癇治療的文獻(xiàn)；(5)非ESL治療的文獻(xiàn)。

1.3檢索策略計(jì)算機(jī)檢索Cochrane 圖書(shū)館、PubMed、EMBase、OVID、CNKI、萬(wàn)方等國(guó)內(nèi)外電子期刊數(shù)據(jù)庫(kù)；手工檢索《藥學(xué)學(xué)報(bào)》《中國(guó)新藥臨床雜志》和Epilepsia等相關(guān)的雜志。檢索時(shí)限均為從建庫(kù)至2015年7月，文種限中、英文。中文檢索詞：醋酸艾司利卡西平、艾司利卡西平、癲癇、癲癇部分性發(fā)作、難治性癲癇部分性發(fā)作。英文檢索詞：Eslicarbazepine acetate、ESL、Eslicarbazepine、Epilepsy、Anti-epileptic drugs、Add-on treatment、Adjunctive therapy、Partial seizures or Refractory epilepsy。檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。

1.4文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取由2位獨(dú)立研究者根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文題和摘要對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行初篩。對(duì)可能符合的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文確定是否納入。提取資料包括兩組患者基線情況、干預(yù)措施、背景治療、病例數(shù)、療程、結(jié)局指標(biāo)、反映文獻(xiàn)質(zhì)量的指標(biāo)等。如遇分歧，通過(guò)討論或第3位評(píng)價(jià)者協(xié)助解決。

1.5質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表(Risk of bias)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[4]，并采用修改后的Jadad量表對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分。其中隨機(jī)、分配隱藏和雙盲分別占2分；退出或失訪描述為1分，未進(jìn)行描述者為0分，滿分為7分，總分在4分以下提示文獻(xiàn)質(zhì)量較低。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)和95%可信區(qū)間(95%CI)表示。采用Q檢驗(yàn)對(duì)納入研究間的異質(zhì)性進(jìn)行定性分析，并根據(jù)I2值判定異質(zhì)性大小，若P>0.1，I2<50%，提示各研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，若存在異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%)，分析異質(zhì)性來(lái)源，并對(duì)可能引起異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。若無(wú)臨床上異質(zhì)性或無(wú)法確定異質(zhì)性來(lái)源時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果根據(jù)檢索策略，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)620篇，利用Endnote軟件去重后得到370篇。通過(guò)初篩、閱讀全文最后納入5篇RCT[5-9]，共1 796例患者，均為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

圖1　文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)各文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3Meta結(jié)果分析

2.3.1完全不發(fā)作率5篇文獻(xiàn)[5-9]均報(bào)道了治療期間完全不發(fā)作率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.97，I2=0)。Meta分析結(jié)果顯示ESL組治療期間完全不發(fā)作率高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=2.94，95%CI(1.76，4.89)，P<0.000 1〕。亞組分析顯示，ESL 400 mg劑量組與安慰劑組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.97)；800 mg組和1 200 mg組與安慰劑組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.008、0.000 8，見(jiàn)圖2)。

圖2　ESL組與安慰劑組癲癇完全不發(fā)作率比較的森林圖

Figure 2Forest plot for the comparison of the seizure-free rate between ESL group and placebo group

2.3.2發(fā)作頻率減少≥50%的患者百分率5篇文獻(xiàn)[5-9]均報(bào)道了治療期間發(fā)作頻率減少≥50%的患者百分率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.21，I2=24%)。Meta分析結(jié)果顯示，ESL組發(fā)作頻率減少≥50%的患者百分率高于安慰劑組〔RR=1.77，95%CI(1.50，2.07)，P<0.000 01〕。亞組分析顯示，ESL 400 mg劑量組與安慰劑組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.23)；800 mg組和1 200 mg組與安慰劑組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.002，<0.000 01，見(jiàn)圖3)。

2.3.3不良反應(yīng)與安慰劑組相比，ESL 3個(gè)劑量組總的不良反應(yīng)發(fā)生率均高于安慰劑組。800 mg、1 200 mg 組因不良反應(yīng)退出率、嘔吐發(fā)生率均高于安慰劑組，1 200 mg組嗜睡、頭痛的發(fā)生率高于安慰劑組。不良反應(yīng)Meta分析結(jié)果見(jiàn)表3。

2.3.4敏感性分析考慮到納入的文獻(xiàn)病例數(shù)相差較大，對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)癲癇完全不發(fā)作率進(jìn)行敏感性分析，剔除病例數(shù)最少的1篇文獻(xiàn)[6]后RR為2.97〔95%CI(1.66，5.32)，P<0.000 3〕。敏感性分析結(jié)果顯示Meta 分析結(jié)果較穩(wěn)定。

圖3ESL組與安慰劑組發(fā)作頻率減少≥50%的患者百分率比較的森林圖

Figure 3Forest plot for the comparison of the proportion of patients who had ≥50% reduction of seizure frequency between ESL group and placebo group

表1　納入研究的基本特征

注：ESL=醋酸艾司利卡西平；PBO=安慰劑；NR=未報(bào)告；qd=1次/d

表2　納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

注：ITT=意向性治療

表3　ESL組與安慰劑組不良反應(yīng)的比較

注：NA=無(wú)該數(shù)據(jù)

3討論

ESL是S(+)-利卡西平的前藥，奧卡西平的活性代謝物，作用機(jī)制與奧卡西平、卡馬西平、拉莫三嗪、苯妥英鈉類(lèi)似，通過(guò)阻止電壓門(mén)控鈉通道來(lái)產(chǎn)生抗驚厥作用[10]。關(guān)于ESL治療難治性癲癇有效性的解釋有多種，包括藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)因素。與奧卡西平、卡馬西平相比，ESL t1/2長(zhǎng)(20～24 h)，口服生物利用度高(90%)，一日僅需服用一次；藥物動(dòng)力學(xué)呈線性、無(wú)明顯藥物相互作用等良好的藥物動(dòng)力學(xué)特性，因此ESL治療效果更加顯著[11-13]。2項(xiàng)為期1年的開(kāi)放性擴(kuò)展試驗(yàn)證實(shí)ESL能有效地減少癲癇發(fā)作頻率，同時(shí)在一定劑量時(shí)能夠改善患者生活質(zhì)量和抑郁癥狀[14-15]。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果提示ESL的有效性呈劑量依賴性，每日400 mg劑量組與安慰劑組比較療效無(wú)明顯差異，800 mg和1 200 mg ESL添加治療能夠顯著提高療效，減少難治性癲癇發(fā)作頻率。

電壓門(mén)控鈉通道有3種狀態(tài)：靜息狀態(tài)、開(kāi)放狀態(tài)、失活狀態(tài)。ESL競(jìng)爭(zhēng)性與失活狀態(tài)的鈉通道結(jié)合，防止其轉(zhuǎn)化為靜息狀態(tài)，從而抑制神經(jīng)元的反復(fù)持續(xù)放電[16]。當(dāng)ESL與靜息狀態(tài)的鈉通道結(jié)合時(shí)，就會(huì)抑制神經(jīng)元的正常生理活動(dòng)而發(fā)生神經(jīng)性不良反應(yīng)[17]。ESL與失活狀態(tài)鈉通道的親和力與卡馬西平相似，與靜息狀態(tài)的親和力較卡馬西平低，這提示ESL可能選擇性地抑制了神經(jīng)元的放電活動(dòng)[16]，在神經(jīng)及精神方面的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低[18]。在化學(xué)結(jié)構(gòu)上ESL含氮雜環(huán)上的5位碳被甲酰胺取代，防止了毒性環(huán)氧代謝物的形成，也減少了不良反應(yīng)[19]。皮疹是卡馬西平、奧卡西平最常見(jiàn)的終止治療的不良反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)10%與11%，而ESL皮疹發(fā)生率僅為1%[8]。在本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中ESL的藥物安全性和耐受性較好，不良反應(yīng)通常為輕到中度，主要有頭暈、嗜睡、頭痛、惡心等。但與安慰劑相比，ESL 3個(gè)劑量組總的不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯高于安慰劑組。800 mg、1 200 mg 組因不良反應(yīng)退出率明顯高于安慰劑組。

納入的5項(xiàng)研究[5-9]均為隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)，4項(xiàng)研究[5，7-9]描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體方法，2項(xiàng)研究[8-9]分配隱藏為交互式語(yǔ)音應(yīng)答系統(tǒng)。5項(xiàng)研究[5-9]均報(bào)道了退出與失訪人數(shù)，均采用了ITT分析。4項(xiàng)研究[5，7-9]綜合Jadad得分在5分及以上，總體研究質(zhì)量相對(duì)較高。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用ESL可能為成人難治性癲癇部分性發(fā)作的治療提供一種新的選擇。但本系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在一定不足，納入文獻(xiàn)數(shù)量較少、納入的研究?jī)H限于英文、缺乏陽(yáng)性藥對(duì)照等，上述結(jié)論仍需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖尽⒍嘀行牡呐R床試驗(yàn)，尤其是陽(yáng)性藥對(duì)照臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：鐘小燕、馮碧敏、黃毅嵐進(jìn)行文章選題、資料提取、收集整理、撰寫(xiě)論文；楊旭平、余彬進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)核對(duì)。

本文無(wú)利益沖突。

倫理要求：本文屬原始文獻(xiàn)的二次評(píng)價(jià)，納入原始文獻(xiàn)均明確說(shuō)明了該臨床研究經(jīng)當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)批準(zhǔn)，所有參與臨床試驗(yàn)的患者均簽署了試驗(yàn)知情同意書(shū)。

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(本文編輯：王俊懿)

·全科醫(yī)生知識(shí)窗·

寨卡病毒感染的臨床表現(xiàn)

寨卡病毒無(wú)癥狀感染較常見(jiàn)，出現(xiàn)臨床癥狀表現(xiàn)者占20%～25%。寨卡病毒感染潛伏期目前尚不清楚，現(xiàn)有相對(duì)權(quán)威的資料顯示為3～12 d。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱(罕見(jiàn)高熱，通常是低熱)、斑丘疹(在丘疹周?chē)橛衅つw發(fā)紅的底盤(pán))、關(guān)節(jié)痛(主要在手和足小關(guān)節(jié))、非化膿性的結(jié)膜炎，其他感染的癥候群還包括肌痛、頭痛、眼眶痛、虛弱無(wú)力、腹痛、惡心嘔吐、黏膜潰瘍、皮膚瘙癢。雖然在寨卡病毒流行地區(qū)新生兒小頭畸形明顯增加，但兩者之間是否為因果關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

(本刊編輯部整理)

Efficacy and Safety of Eslicarbazepine Acetate as Add-on Treatment of Adults With Refractory Partial-onset Seizures:A Meta-analysis

ZHONGXiao-yan，F(xiàn)ENGBi-min，YANGXu-ping，etal.

SchoolofPharmacy，SichuanMedicalUniversity，Luzhou646000，China

【Abstract】ObjectiveTo assess the efficacy and safety of eslicarbazepine acetate (ESL) as add-on treatment of adults with refractory partial-onset seizures.MethodsAll randomized controlled trials (RCTs) about ESL treatment of adults with refractory partial-onset seizures were searched and retrieved from the databases of PubMed，Embase，Cochrane Library，Medline，OVID，CNKI and Wanfang.Two researchers independently extracted data and assessed the methodological quality.Meta-analysis was conducted by RevMan5.2 software.ResultsFive studies involving 1 796 patients were included.Compared with placebo group，the seizure-free rate and the proportion of patients who had ≥50% reduction of seizure frequency were higher in the treatment group with ESL as add-on treatment〔RR=2.94，95%CI(1.76，4.89)，P<0.000 1；RR=1.77，95%CI(1.50，2.07)，P<0.000 01〕;common adverse reactions (ADR) of ESL were dizziness，somnolence，headache，vomiting etc.But the total rate of ADR of the three ESL groups of different doses was higher than placebo group(P<0.05).ConclusionOnce-daily treatment with ESL 800 or 1200 mg is effective and generally well tolerated in adult patients with refractory partial-onset seizures.However，due to the limited quantity，quality and follow-up of the included studies，more multicenter randomized controlled trials are needed to verify the results.

【Key words】Epilepsies,partial;Eslicarbazepine acetate;Meta-analysis;Effectiveness;Adverse drug reaction

(收稿日期：2015-10-12；修回日期：2016-01-20)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 742.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.08.017

通信作者：黃毅嵐，646000四川省瀘州市，瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院；E-mail:hyl3160131@163.com

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