205例慢性乙肝肝硬化患者合并腎功能受損的發生率及危險因素分析

周超 吳越

摘要：目的 探討慢性乙型肝炎病毒感染相關肝硬化患者的腎功能受損發生率及危險因素。方法 選取2013年6月～2015年6月于四川省人民醫院住院治療的18歲以上慢性乙肝肝硬化患者536例，應用Child-Pugh評分系統對患者進行肝功能分級，記錄所有患者的血肌酐并以臨床常用的兩種MDRD公式計算腎小球濾過率eGFR，分析慢性乙肝肝硬化患者腎功能受損（eGFR<60ml/min/1.73 m2）的發生率及危險因素。結果 肝硬化患者腎功能受損的發生率為7%左右，Child-Pugh B級肝硬化患者的腎功能受損發生率明顯高于A級，而C級的發生率顯著高于B級；年齡、血尿酸、Child-Pugh評分為腎功能受損的獨立危險因素。結論 較大年齡、較高血尿酸水平、Child-Pugh分級較高級的慢性乙肝肝硬化患者，合并腎功能受損的幾率較高，應注意監測腎功能。

關鍵詞：乙肝病毒感染；肝硬化；腎功能受損；危險因素

中圖分類號：R575 文獻標識碼：A

肝硬化是大部分慢性肝病（包括慢性病毒感染、酒精、自身免疫等）發展的終末階段，其中慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是我國肝硬化最常見的病因，近年來其病因構成雖略有下降，但仍然高達60%左右[1]。WHO在2015年的主要健康問題回顧中提到，中國約有9千萬人患慢性乙型肝炎和1千萬人患丙型肝炎，這占了全世界慢性病毒性肝炎病例的25%，如果不進行治療，他們中的30%將發展為肝硬化和肝癌。HBV除了可導致肝臟損害外，還可以在包括腎臟在內的多種肝外組織復制，以及通過免疫介導等機制累及腎臟。乙肝病毒相關性腎炎的發生率可達6.8%～20%[2]。因此HBV相關的肝硬化患者多合并腎功能異常[3]，當多種機制共同作用誘導腎血管收縮、腎血流減少，腎臟的功能性損害會進一步加劇腎小球濾過率下降，進而導致肝腎綜合征的發生[4]。近年來，已有學者開始關注慢性乙肝病毒感染對腎功能的影響，但對于慢性乙肝肝硬化患者的腎功能損害發生率及危險因素研究尚不充分。四川地區的乙肝發病率高于全國水平，屬于乙肝高發地區。本研究回顧性分析了于四川省人民醫院住院治療的慢性HBV感染相關肝硬化患者的腎功能損害情況，旨在了解目標人群腎功能受損的發生情況及危險因素，以期為其臨床防治提供依據。

1資料與方法

1.1一般資料 收集2013年6月～2015年6月于四川省人民醫院住院治療的18歲以上慢性乙肝肝硬化患者（共536例）的住院資料。所有納入患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》的慢性乙型病毒性肝炎診斷標準[5]，并根據病史、癥狀、體征、腹部B超及實驗室檢查確診為肝硬化。為排除抗HBV藥物對腎功能的影響，所有納入患者既往均未接受任何抗HBV治療。最終符合本研究且相關資料完整者為205例。

1.2檢查項目及診斷標準 記錄所有入選病例的人口學資料（性別、年齡、民族、體重指數等）、既往病史（慢性腎臟病、高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂、高尿酸血癥）、用藥史（是否行抗HBV治療及治療時間、非甾體類抗炎藥及含馬兜鈴酸等中草藥應用史）及家族史等內容，并收集以下實驗室檢測資料。

1.2.1肝臟相關檢查 記錄所有患者入院時的肝功能、血HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb、HBV-DNA、凝血酶原時間（PT）、腹水、肝性腦病等資料。根據Child-Pugh分級標準對患者進行分級：5～6分為A級，7～9分為B級，≥10分為 C級。

1.2.2腎臟相關檢查 所有患者入院當日或第2d清晨采血，檢查血常規、血肌酐、尿素氮。選用臨床最常用的2種預測方程計算eGFR：①MDRD公式[6] eGFR=170×血肌酐-0.999×年齡-0.176×尿素氮-0.170×白蛋白0.318×（0.762女性）；②簡化MDRD公式[7] eGFR=186.3×（Scr）-1.154×（年齡）-0.203×（0.742女性）。上述公式中所用的單位：eGFR（mL/min/1.73 m2 ）、年齡（歲）、體重（kg）、血清Cr（mg/dL）、BUN（mg/dL）、Alb（g/dL）。將eGFR<60ml/min/1.73m2定義為腎功能受損。

1.2.3危險因素相關檢查

1.2.3.1高血壓 住院期間測量3次血壓，以收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90mmHg為高血壓，或既往已明確診斷為高血壓正服用降壓藥物治療的患者。

1.2.3.2糖尿病 住院期間有糖尿病癥狀，并且隨機血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖≥7.0mmol/L或通過OGTT試驗診斷為糖尿病，或既往已診斷為糖尿病正在降糖治療的患者。

1.2.3.3其他 記錄所有患者的血膽固醇、甘油三酯、尿酸。

1.3統計方法 應用SPSS19.0統計軟件進行分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示；組間比較采用t檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗；對腎功能受損的危險因素分析采用多因素Logistic回歸，參與分析的變量包括性別、年齡、體重、高血壓、糖尿病、HBeAg、HBeAb、HBV-DNA、ALT、血總膽固醇水平、血甘油三酯、血尿酸水平等。P<0.05提示有統計學差異。

2結果

本研究共收集慢性乙肝肝硬化患者536例，排除既往慢性腎損害病史患者；排除合并其它可致肝硬化的肝臟疾病（包括酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝吸蟲病、合并其它肝炎病毒感染）患者；排除既往行抗HBV治療者；排除患者資料收納不全者，共205名患者納入分析。

2.1一般情況及臨床資料 本研究最終入選病例205例，其中男性180例，占87.80%；女性25例，占12.20%；男女比例為7.2：1。年齡在18～79歲（平均年齡49.14±12.75歲）。高血壓19例，患病率9.27%；糖尿病24例，患病率11.71%。對205名患者應用Child-Pugh分級標準進行分級，分布于Child-Pugh A 級、Child-Pugh B 級和Child- Pugh C 級的患者數分別為68（33.17%）、74（36.10%）和63（30.73%）例。不同Child-Pugh 分組的患者性別、年齡、谷丙轉氨酶、血肌酐、甘油三酯、總膽固醇、HBV DNA、HBeAg狀態分布均無統計學差異（P≥0.05，表1）。

2.2 腎功能受損相關指標

2.2.1 MDRD公式與簡化MDRD公式計算出的eGFR水平與不同Child-Pugh 分級的關系 經兩種公式計算出來的eGFR水平在Child-Pugh A級組、Child-Pugh B級組、Child-Pugh C級組中均逐漸降低，其中Child-Pugh A級組與Child-Pugh C級組之間、Child-Pugh B級組與Child-Pugh C級組之間差異有顯著性（P<0.05），Child-Pugh A級組與Child-Pugh B級組之間差異無統計學意義，見表2。

2.2.2腎功能受損的發生率 將eGFR<60ml/min/1.73m2定義為腎功能受損。在納入的205例慢性乙肝肝硬化患者中，以MDRD公式計算eGFR，15例出現腎功能受損，腎功能受損發生率為7.32%（15/205）；以簡化MDRD公式計算eGFR，14例出現腎功能受損，腎功能受損發生率為6.83%（14/205）。

2.2.3不同Child-Pugh 分級的患者腎功能受損發生率 不同Child-Pugh 分級患者中腎功能受損發生率不同。以MDRD公式計算：Child- Pugh A 級為1.47%（1/68），Child- Pugh B 級為5.41%（4/74），Child-Pugh C級為15.87%（10/63），各組間差異具有統計學意義（χ2=19.686，P<0.001）。以簡化MDRD公式計算：Child- Pugh A 級為1.47%（1/68），Child- Pugh B 級為5.41%（4/74），Child-Pugh C級為14.29%（9/63），各組間差異具有統計學意義（χ2=17.574，P<0.001），見圖1。

圖1 不同Child- Pugh分級患者的eGFR分布圖

2.3腎功能受損相關的危險因素 將年齡、性別、高血壓、糖尿病、血尿酸、HBV DNA、HBeAg陽性、Child-Pugh分級納入多因素logistic 回歸分析，結果提示年齡（OR=1.054，P=0.001）、血尿酸（OR=1.009，P=0.000）、Child- Pugh分級（OR=3.254，P<0.001）與腎功能受損具有獨立相關性（表3）。

3討論

慢性乙肝肝硬化是由于慢性乙肝病毒感染，長期反復損傷肝實質，導致肝細胞彌漫性炎癥、變性、壞死，引起肝臟纖維組織彌漫性增生和肝細胞再生，致使肝小葉結構破壞和重建，從而繼發廣泛纖維化伴結節形成的結果。本研究結果顯示，在慢性乙肝肝硬化患者中腎功能受損（eGFR≤60 ml/min/1.73 m2）的發生率約為7%，顯著高于普通人群（1.70%[8]），這提示了慢性乙肝肝硬化患者中，部分已開始出現隱匿性的腎臟損傷。其累及腎臟的機制主要有三方面，一方面，HBV可在腎臟復制而發揮直接致病作用；另一方面，HBV可與血清抗體結合形成免疫復合物，沉積于腎小球毛細血管袢，激活補體造成免疫損傷[9]；再一方面，伴隨著肝臟疾病進展，患者出現血流動力學紊亂，內臟血管床擴張，引起有效循環血容量減少，動脈血壓降低，致使血管活性系統激活，導致腎血管收縮。此外腹腔內高壓使腎血流減少，腎靜脈壓和腎血管阻力升高，從而導致腎小球和腎小管功能受損[10]。據報道，肝硬化患者腎功能受損的發生率可高達14～50%[11]。在疾病發生的早期，腎功能受損是功能性改變而非器質性改變，主要表現為GFR的下降，此時若及早發現處理，可使腎功能逆轉。因此我們對于此類病人的腎功能水平，應當給予足夠的重視。

對于慢性腎臟病（Chronic kidney disease，CKD）的相關危險因素研究[12，13]提示年齡、性別、血尿酸、血轉氨酶、高血壓、糖尿病等是CKD的相關危險因素。本研究將年齡、性別、高血壓、糖尿病、血尿酸、HBVDNA、HBeAg陽性、Child-Pugh分級納入分析，結果提示年齡、血尿酸、Child-Pugh分級是腎功能受損的獨立危險因素。因此對于高齡，合并高尿酸血癥，Child-Pugh分級高的慢性乙肝肝硬化患者，應警惕腎功能受損的發生，在治療藥物選擇上應注意選擇對腎功能影響小的藥物，同時監測腎功能。

我國現有的抗HBV藥物主要有干擾素類和核苷類，其中干擾素主要作用于細胞的干擾素受體，產生大量蛋白激酶，經一系列生化過程實現對病毒的抑制作用，但其僅能使20%～50%的慢性乙型肝炎患者的病情得到長期緩解[14]，療效差強人意，因而限制了其應用。與干擾素相比，核苷類藥物具有療效顯著、口服給藥、副作用小等優勢，因而在臨床上廣泛使用。但是，所有的口服抗HBV藥物均通過腎臟排泄，因此在給予口服抗HBV藥物之前，應評估患者的腎臟功能，并根據eGFR值選擇對腎功能影響小的核苷類藥物（如替比夫定），避免使用存在明顯腎毒性的藥物（如阿德福韋酯、替諾福韋酯）。

此外，本研究選擇了臨床常用的兩種MDRD公式計算腎小球濾過率eGFR，二者的計算結果一致，提示Child-Pugh分級程度越高，eGFR水平越低。此結果為簡化MDRD公式代替MDRD公式應用于臨床提供了支持。

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