帕瑞昔布鈉術前預處理對全膝關節置換術術后鎮痛與炎性因子的影響

徐陽 白倫浩

[摘要] 目的 觀察帕瑞昔布鈉術前預處理對全膝關節置換術（TKA）術后鎮痛及炎性因子的影響。 方法 選擇2014年1月～2015年6月間收治的104例行TKA的骨性關節炎患者隨機分為觀察組（54例）和對照組（50例），觀察組麻醉誘導前30 min靜脈注射40 mg帕瑞昔布鈉，對照組不進行預處理，兩組麻醉方法均為喉罩插管靜吸復合全身麻醉。采用視覺模擬評分法（VAS法）評估患者術前與術后不同時點靜息狀態下疼痛程度，記錄術后48 h內自控鎮痛泵（PCA）按壓次數與鹽酸曲馬多注射液使用量，此外，術前與術后不同時點采血檢測外周血炎性因子水平。 結果 觀察組術后4 h、8 h、12 h VAS評分均顯著低于對照組（P<0.05）。術后24 h內，觀察組PCA按壓次數與鹽酸曲馬多使用量均顯著低（少）于對照組（P<0.05），觀察組術后48 h內曲馬多用量明顯少于對照組（P<0.05）。觀察組術后6 h、12 h IL-6[（31.8±9.2） vs （43.4±11.5）pg/mL、（16.7±5.2） vs （22.8±6.8）pg/mL]、TNF-α[（59.2±15.1） vs （75.4±10.8）pg/mL、（47.3±11.2） vs （57.7±13.6）pg/mL]、CRP[（21.4±4.2） vs （28.2±5.0）mg/L、（15.2±3.5） vs （18.4±4.1）mg/L]水平均顯著低于對照組（P<0.05）。兩組術后不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.05）。 結論TKA術前患者采用帕瑞昔布鈉預處理能明顯增強術后24 h鎮痛水平，減少鎮痛藥用量，并能有效減輕術后炎性應激反應。

[關鍵詞] 全膝關節置換術；帕瑞昔布鈉；鎮痛；視覺模擬評分；炎性因子

[中圖分類號] R614；R687.4 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）09-0099-04

[Abstract] Objective To observe effects of preoperative parecoxib sodium pretreatment on postoperative analgesia and inflammatory factors for TKA patients. Methods A total of 104 osteoarthritis patients who underwent TKA from January 2014 to June 2015 were selected and randomly divided into the observation group （n=54） and control group （n=50）， and patients in the observation group were injected intravenously with 40 mg parecoxib sodium at 30 min before anesthesia induction， control group without pretreatment， the anesthetic method of two groups was Laryngeal mask intubation inhalation composite general anesthesia. Visual analogue scale（VAS） was used to evaluate patients' pain degree preoperatively and postoperatively under surprise status at different time points， and pump controlled analgesia（PCA） pressing frequence and tramadol hydrochloride usage within 48 h after operation were recorded. In addition， peripheral inflammatory factor levels on different observing point were examined and compared. Results The postoperative VAS scores of the observation group were significantly higher than those of the control group 4 h， 8 h， 12 h（P<0.05）. The PCA pressing frequencies and tramadol hydrochloride usage within 24 h postoperation of the observation group were significantly lower than those of the control group （P<0.05）， the tramadol hydrochloride usage within 48 h postoperatively in the observation group was significantly less than that in the control group either（P<0.05）. At 6 h and 12 h after operation， the levels of IL-6[（31.8±9.2） vs （43.4±11.5） pg/mL， （16.7±5.2） vs （22.8±6.8）pg/mL]， TNF-α[（59.2±15.1） vs （75.4±10.8）pg/mL， （47.3±11.2） vs （57.7±13.6）pg/mL] and CRP[（21.4±4.2） vs （28.2±5.0）mg/L， （15.2±3.5） vs （18.4±4.1）mg/L] in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. There were no statiatical significant differences in the incidence of postoperative adverse reactions between two groups（P>0.05）. Conclusion TKA patients received parecoxib sodium pretreatment can significantly enhance analgesic efficacy within 24 h postoperatively， reduce analgesics dosage， and can effectively reduce postoperative inflammatory stress response.

[Key words] Total knee arthroplasty； Parecoxib sodium； Analgesia； Visual analogue scale； Inflammatory factors

全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）是大型骨科手術，手術本身創傷大，會促使機體釋放大量炎性物質，使外周和中樞神經系統痛覺敏化，術后會伴有劇烈疼痛，嚴重影響膝關節術后的早期功能鍛煉和手術效果[1]。研究證實，術前超前鎮痛能抑制交感神經的敏感化并減少炎癥介質產生，達到減少術后疼痛的目的[2]。帕瑞昔布鈉為新一代非甾體類高選擇性環氧化酶（COX）抑制劑，臨床研究證實[3，4]，帕瑞昔布鈉在各種大中型手術后的多模式鎮痛中效果顯著，但對帕瑞昔布鈉在大型骨科手術術前超前鎮痛的報道較少，尤其是對術后炎性因子影響的報道更為罕見，筆者通過隨機對照研究，對TKA患者術前采用帕瑞昔布鈉預處理的鎮痛效果及對血清炎性因子的影響進行了觀察，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇本院關節外科2014年1月～2015年6月間收治的104例行TKA的骨性關節炎患者為研究對象。男51例，女53例，年齡48～67歲，平均（58.2±5.7）歲；合并2型糖尿病（T2DM）23例，合并高血壓29例。患者入組后根據電腦產生的隨機數字分為觀察組（54例）和對照組（50例），兩組患者術前基礎特征無顯著性差異（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入與排除標準

研究獲得本院醫學倫理委員會批準同意。納入標準：行單側全膝關節置換術（TKA），美國麻醉協會評級（ASA）Ⅰ～Ⅱ級，假體均采用生物性假體，手術方案均獲得本人知情同意。排除標準：術前檢查提示出現深靜脈血栓者，凝血酶原活動度<60%者，惡性腫瘤患者，心、肝、腎功能不全者，活動性消化道潰瘍者，對非甾體類藥物過敏者，有精神病史者，無法進行VAS評分者。

1.3 圍手術期麻醉與鎮痛方法

患者入手術室后建立雙靜脈通道，常規生命體征監測，麻醉與手術均由同一組醫師實施。觀察組麻醉誘導前30 min靜脈注射帕瑞昔布鈉（40 mg/支，美國輝瑞制藥有限公司生產，國藥準字J20080045）40 mg（0.9%生理鹽水稀釋至5 mL）。對照組不進行預處理。兩組麻醉方法均為喉罩插管靜吸復合全身麻醉，麻醉誘導藥物依次為咪達唑侖0.1 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、丙泊酚l mg/kg、順苯阿曲庫銨0.2 mg/kg，術中喉罩吸入1%～2%七氟烷，維持麻醉藥物為丙泊酚3 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.4 μg/（kg·h），麻醉深度維持腦電雙頻指數（BIS）值40～60、呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）<45 mmHg。手術采用膝關節前方正中入路。術畢48 h使用自控鎮痛泵（patient controlled analgesia，PCA），鎮痛泵藥物為舒芬太尼2 μg/kg、托烷司瓊10 mg，加生理鹽水100 mL，參數設置為：泵注速率2 mL/h，鎖定間隔時間15 min，自控量0.5 mL。術后48 h內疼痛難耐者靜注曲馬多注射液100 mg，最多每日2次。術后48 h疼痛難耐者改服曲馬多片100 mg，最多每日2次。術后24 h內記錄胃腸道反應、呼吸抑制、低血壓、頭暈、尿潴留等不良反應發生情況。

1.4 觀察指標

1.4.1 靜息狀態下疼痛程度評分 依據視覺模擬評分法（VAS）評估患者術前、術后4 h、8 h、12 h、24 h靜息狀態下疼痛程度，評分分10個疼痛級別，分值越高，自感疼痛越強[5]。

1.4.2 鎮痛藥物使用量 記錄患者術后48 h內PCA按壓次數與鹽酸曲馬多注射液使用量。

1.4.3 血清炎性因子 術前1 h、術后6 h、12 h、24 h各采空腹靜脈血8 mL，4000轉離心1 min，取上清液分裝于不同試管中，-20℃凍存，取4 mL采用酶聯免疫吸附夾心法測定白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）水平；另取4 mL采用散射比濁法測定C反應蛋白（CRP）數值。上述試劑盒均購自美國R&D公司。

1.5 統計學方法

采用SPSS19.0統計學軟件進行分析，計量資料經統計學分析符合正態分布，用（x±s）表示，組間比較采用U檢驗，同一組別不同時點比較采用方差分析，計數資料比較采用χ2檢驗，不滿足χ2檢驗條件的四格表數據比較通過Fisher精確概率法求取P值，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組術后鎮痛效果與鎮痛藥使用量比較

觀察組術后4 h、8 h、12 hVAS評分均顯著低于對照組（P<0.05），術后24 h兩組VAS評分差異無統計學意義（P>0.05）。術后24 h內，觀察組PCA按壓次數與鹽酸曲馬多使用量均顯著低（少）于對照組（P<0.05），兩組術后48 h內PCA按壓次數差異無統計學意義，但觀察組術后48 h內曲馬多用量明顯少于對照組（P<0.05）。見表2、3。

2.2 兩組炎性因子水平比較

圍手術期，兩組血清炎性因子水平呈現先上升后下降趨勢，觀察組術后6 h、12 h IL-6、TNF-α、CRP水平均顯著低于對照組（P<0.05），兩組術后24 h炎性因子水平差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

2.3 兩組不良反應發生率比較

觀察組術后消化道反應、頭暈、嗜睡等不良反應發生率均低于對照組，但差異均無統計學意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

膝關節骨性關節炎是中老年人常見的慢性退行性變，TKA能緩解疼痛，矯正關節畸形，改善膝關節功能。但TKA對人體創傷大，術后局部出現嚴重炎性滲出并致痛物質釋放，導致機體發生外周和中樞神經系統痛閾降低，引發術后劇痛。術后疼痛本是機體對傷害性刺激所發生的一種反射性、應激性生理反應[6]，但術后疼痛則會影響術后關節功能鍛煉，導致置換關節僵硬，失去關節置換的意義。因此，大型骨科手術術后良好的鎮痛對于減輕機體應激反應、促進術后恢復具有重要意義，

超前鎮痛是在傷害性應激作用于機體之前采取措施，防止外周和中樞神經的敏感化，達到減輕疼痛的目的。近年來，非甾體抗炎藥的鎮痛作用逐步受到臨床醫師青睞，胸外科手術術后采用曲馬多、芬太尼、帕瑞昔布鈉分別聯合PCA多模式鎮痛的研究[7]結果表明，帕瑞昔布鈉鎮痛效果最好，不良反應最輕。筆者將帕瑞昔布鈉用于TKA手術超前鎮痛，結果顯示觀察組術后4 h、8 h、12 h VAS疼痛評分顯著低于對照組，且術后24 h內PCA按壓次數與鹽酸曲馬多使用量均顯著低（少）于對照組，提示帕瑞昔布鈉超前鎮痛能顯著改善圍術期鎮痛效果。究其原因，帕瑞昔布鈉屬非甾體類環氧化酶（COX）抑制劑，是伐地昔布酰胺前體化合物，而COX-2主要分布于中樞神經系統，是促進花生四烯酸合成前列腺素（PG）的主要酶，帕瑞昔布鈉靜注后可被肝臟羧酸酯酶迅速水解為高選擇性COX-2抑制劑伐地昔布，伐地昔布降低COX-2的表達與單核/巨噬細胞的活化，發揮抗炎鎮痛作用[8]。同時，COX-2表達受到抑制，患者痛閾升高，主觀疼痛程度減輕[9]。帕瑞昔布鈉水溶液注射23～39 min后即可發揮鎮痛作用，于2 h內達到最大效果，消除半衰期約為8 h[10]，因此術后12 h內帕瑞昔布鈉能協同其他藥物鎮痛。臨床報道COX抑制劑對運動性疼痛效果較好，且不影響患者的凝血功能[11]。鹽酸曲馬多是外科手術術后常用的非阿片類中樞性鎮痛藥，鎮痛作用可維持4～6 h[12]。曲馬多可興奮延髓催吐化學感受器，大劑量使用會發生惡心、嘔吐的不良反應。本研究中，觀察組麻醉誘導前采用帕瑞昔布鈉超前鎮痛，術后鎮痛效果優于對照組，減輕了術后PCA的按壓次數與曲馬多用量，因此藥物不良反應發生率較對照組有所降低。

TKA手術造成的組織損傷會激活補體系統和免疫細胞，機體釋放IL-6、TNF-α、CRP等多種細胞因子參與炎性防御反應[13]。其中，TNF-α是炎性反應的啟動因子，與其受體結合后啟動激活轉錄因子核因子-κB信號通路，促使細胞分泌IL-6 、IL-8、PG、白三烯等次級炎性介質[14]。IL-6是急性期反應的主要促炎因子，應激狀態下，IL-6短期內迅速上升，具有痛覺增敏作用，其水平與組織損傷程度密切相關[15]。CRP是非特異性的急性時相反應蛋白，可激活補體和加強吞噬細胞的吞噬作用，在機體損傷時急劇上升。本研究中，觀察組術前采用帕瑞昔布鈉預處理后，術后12 h內觀察組IL-6、TNF-α、CRP水平較對照組大幅降低，說明觀察組術后短期內機體的應激炎性反應水平低于對照組。相近研究表明[16]，全髖關節置換術前應用帕瑞昔布鈉超前鎮痛可明顯降低術后6 h、12 h血漿皮質醇、去甲腎上腺素水平，且24 h內PCA按壓次數明顯低于空白對照組。本研究主要結論與之相似。

綜上所述，TKA麻醉誘導前采用帕瑞昔布鈉預處理，能明顯增強術后24 h鎮痛水平，減少術后鎮痛藥使用量，并能有效降低術后外周血炎性因子水平，減輕術后炎性應激反應。

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（收稿日期：2016-01-04）