水飛薊賓預防抗結核藥物所致肝損傷的多中心隨機開放臨床研究

顧瑾 唐神結 譚守勇 吳琦 張俠 劉存旭 高緒勝 袁寶東 韓利軍 高愛平 吳妹英 黃利華 馬駿 肖和平

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·論著·

水飛薊賓預防抗結核藥物所致肝損傷的多中心隨機開放臨床研究

顧瑾 唐神結 譚守勇 吳琦 張俠 劉存旭 高緒勝 袁寶東 韓利軍 高愛平 吳妹英 黃利華 馬駿 肖和平

目的 評價在無肝損傷易感因素人群中應用水飛薊賓保肝治療對預防抗結核藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)的臨床療效和安全性。方法 采用多中心、隨機開放、對照研究的方法進行，采用隨機數字表法隨機選取患者。2012年11月至2013年5月從12個研究中心隨機納入568例初治、無肝損傷易感因素的肺結核患者，其中觀察組277例，對照組291例。兩組均采用2H-R-E-Z (S)/4H-R方案進行抗結核治療，觀察組加用水飛薊賓膠囊(70 mg/次，3次/d)口服，療程8周，觀察8周內兩組的肝功能指標變化及肝損傷發生情況、抗結核治療方案的中斷情況、抗結核治療療效，并記錄不良反應。計量資料采用t檢驗分析，計數資料采用卡方檢驗(或Fisher確切概率法)分析，等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗分析，組間資料比較采用CMH(Cochran-Mantel-Haensel)檢驗方法，P<0.05為差異有統計學意義。 結果 在治療2、4、8周末，觀察組的肝損傷發生率分別為：3.97%(11/277)、1.44%(3/277)、2.17%(6/277)；對照組的肝損傷發生率分別為：4.12%(12/291)、4.12%(12/291)、2.41%(7/291)，兩組患者在各治療時段的肝損傷發生率差異均無統計學意義(Hc值分別為4.801、8.386、5.024，P值均>0.05)。8周內總體DILI發生數觀察組為20例(7.22%)，對照組為27例(9.28%)；34.30%(95/277)的觀察組患者，27.49%(80/291)的對照組患者出現一過性肝功能異常或癥狀；3.25%(9/277)的觀察組患者及6.19%(18/291)的對照組患者出現肝功能損傷及癥狀，并中斷抗結核治療，兩組差異無統計學意義(Z=-0.649，P>0.05)。治療4周厭食發生率觀察組為2.26%(6/266)，對照組為8.46%(23/272),兩組比較差異有統計學意義(χ2=10.138，P<0.05)；治療4周惡心發生率觀察組為1.14%(3/264)，對照組為5.90%(16/271)，兩組比較差異有統計學意義(χ2=8.874，P<0.05)。治療8周厭食發生率觀察組為0.78%(2/258)，對照組為3.82%(10/262)兩組比較差異有統計學意義(χ2=5.334，P<0.05)；治療8周惡心發生率觀察組為0.39%(1/255)，對照組為4.99%(13/261)，兩組比較差異有統計學意義(χ2=10.289，P<0.05)。在治療8周末，觀察組痰結核涂片陰性率為98.30%(231/235)，高于對照組的92.98%(225/242)(χ2=-2.83，P<0.05)。結論 在無肝損傷易感因素人群中進行預防性保肝治療的意義不大，但可能會降低抗結核藥物的停藥率，提高患者的依從性及抗結核治療療效。

結核,肺/藥物療法； 水飛薊賓； 藥物性肝損傷

不同國家報告的抗結核藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)發生率從2.0%～30.0%不等[1-6]。這種差異可能與種族、社會經濟狀況、地理位置及研究者對藥物性肝損傷的診斷標準、病毒性肝炎的流行等因素相關。總體上看，我國的抗結核藥物性肝損傷發生率較高(8%～30%)[2-3]。抗結核治療過程中是否應該給予預防性保肝治療一直存在爭議，且循證醫學的證據很少。Liu等[7]對國內外抗結核治療時給予預防性保肝藥臨床試驗的文獻進行了系統評價，結果表明，各研究采用的方法學質量較差，研究尚局限于小樣本、無安慰劑對照、非盲法的臨床試驗，文獻質量較差，陽性結果的研究多見，存在發表偏倚，沒有進行特定人群與一般人群的亞組分析，因此也無法確定是否在某類人群中預防效果更好。

由于保肝藥物對抗結核藥物所致肝損傷預防的確切療效尚有爭議，且影響客觀評價保肝藥臨床療效的因素眾多，所以筆者在2012—2013年設計并完成了此項多中心、隨機開放、臨床對照研究，旨在評估預防性保肝治療的有效性和安全性。

資料和方法

一、研究設計及倫理

采用多中心、隨機開放、對照研究，觀察組∶對照組=1∶1。隨機方法：隨機數字表法。以同濟大學附屬上海市肺科醫院為組長單位，共計12家單位參與此次臨床研究，共納入患者605例。遵循赫爾辛基宣言和中國頒布的藥物臨床試驗質量管理規范，方案經上海市肺科醫院倫理委員會討論通過后執行。所有患者在被充分告知后簽署知情同意書。兩組患者在性別、年齡、身高、體質量、血壓、心率、既往病史、既往用藥史、合并疾病及疾病合并用藥情況方面差異無統計學意義(表1)。2012年11月至2013年5月完成患者入組，2013年7月完成入組患者觀察。本研究共納入患者605例。剔除不符合標準的患者37例(10例年齡缺失； 7例年齡不在18～65周歲范圍內； 5例為活動性乙型肝炎(以下簡稱“乙肝”)患者； 3例為HIV陽性患者； 1例組別缺失；11例肝功能指標不符合要求)共有568例患者納入分析，其中觀察組277例，對照組291例。

表1 基本情況在兩組患者中的比較

注a：秩和檢驗；b:卡方檢驗; 括號內數值為“率(%)”； 1 mm Hg=0.133 kPa

二、入選標準

(1) 年齡18～65歲，性別不限；(2)初治肺結核確診患者，符合2008年1月16日衛生部發布的《肺結核診斷標準》[8]；(3)治療前均未用過抗結核藥物；(4)治療前患者血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(AKP)和總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)均在正常范圍內。

三、排除標準

(1)肝臟基礎疾病患者(如酒精性肝病、自身免疫性肝病、血吸蟲性肝病、脂肪肝、慢性乙型肝炎[9]、丙型肝炎)；(2)嚴重的心、腦、腎、胃腸道及全身系統疾病者；(3) HIV感染者；(4)同時應用影響本研究療效觀察的藥物者；(5)對研究藥物過敏或不耐受者；(6) 患者無能力表達自己的主訴，如精神病及嚴重神經官能癥者；(7)依從性差不能合作者；(8)孕婦、哺乳期婦女或準備受孕的育齡婦女；(9)3個月內參加其他臨床研究者；(10)研究醫師認為有任何不適合入選的情況。

四、剔除標準

(1)研究期間發現違反入選或排除標準者；(2)入選后未曾用藥者；(3)研究期間未按照方案用藥者，依從性差者；(4)研究期間并用其他藥物影響本研究療效觀察者；(5)痰結核分枝桿菌培養為耐藥菌且需要更改抗結核化療方案者；(6)觀察中發生嚴重不良事件需要中止觀察者。

五、治療方法

1.方案：觀察組為2H-R-E-Z (S)/4H-R+水飛薊賓膠囊；對照組為2H-R-E-Z (S)/4H-R。

2藥物用法：(1)異煙肼(H)：0.3 g/次，1次/d，口服。(2)利福平(R)：體質量≥50 kg者，600 mg/次；體質量<50 kg者，450 mg/次。1次/d，空腹口服。(3)吡嗪酰胺(Z)： 0.5 g/次，3次/d，口服。(4)乙胺丁醇(E)：體質量≥50 kg者，1.0 g/次；體質量<50 kg者，0.75 g/次。1次/d，空腹口服。(5)鏈霉素 (S): 0.75 g，1次/d，肌內注射。(6)水飛薊賓膠囊：規格35 mg/片，天津天士力制藥股份有限公司生產。水飛薊賓膠囊210 mg/d，每次70 mg(2片)，3次/d，口服，療程8周。

六、評價指標

1.主要評價指標：(1)肝功能評價指標：研究過程中，分別在用藥前及用藥后2、4、8周末檢查肝功能指標(ALT、AST、AKP、TBIL、DBIL)，統計抗結核藥物所致肝損傷情況。肝功能損傷嚴重程度按《抗結核藥品不良反應診療手冊》分級[10]。(2)肝功能損傷癥狀評分標準：包括乏力、納差、惡心、嘔吐和腹脹等癥狀。0分：無癥狀；1分：癥狀輕微，不影響日常生活和工作； 2分：癥狀明顯，輕度影響日常生活和工作；3分：癥狀嚴重，明顯影響日常生活和工作。(3)保肝療效評價：①無肝功能異常或肝功能損傷癥狀。即治療結束后癥狀或體征未出現，肝功能未損傷。②有肝功能異常或肝功能損傷癥狀，未中斷抗結核治療。即治療過程中出現較輕的癥狀或體征，肝功能異常但不致中斷抗結核治療，療程結束后癥狀或體征消失，肝功能恢復正常。③有肝功能損傷或相應癥狀，中斷抗結核治療。即治療過程中出現較重的癥狀或體征，肝功能明顯異常，必須中斷抗結核藥物治療[11]。

2.次要評價指標：即臨床療效的評價。(1)臨床癥狀改善情況。(2)療程8周末痰結核分枝桿菌涂片和培養情況。(3)影像學表現評價。①病灶：病灶吸收≥1/2原病灶為“顯著吸收”(簡稱“顯吸”)；病灶吸收<1/2原病灶為“吸收”；病灶無明顯變化為“不變”；病灶擴大或播散為“惡化”。②空洞：閉合或阻塞閉合為“閉合”；空洞縮小≥原空洞直徑1/2為“縮小”；空洞變化<原空洞直徑1/2為“不變”；空洞增大>原空洞直徑1/2為“增大”。

3.不良事件：研究期間應如實記錄不良事件的發生時間、與研究藥物的關系、嚴重程度、持續時間、采取的措施和轉歸。

七、統計學分析

計量資料采用t檢驗分析，計數資料采用卡方檢驗(或Fisher確切概率法)分析，等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗分析。對療效指標的組內資料進行比較時采用方差分析法或非參數方法；組間資料進行比較時采用考慮中心效應的方差分析法或CMH(Cochran-Mantel-Haensel)檢驗方法。檢驗水準為雙側檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。所有統計學分析均通過SAS 9.13軟件包完成。

結 果

(一)兩組患者肝功能指標變化情況

觀察組與對照組在治療前及治療2、4、8周末的ALT、TBIL、DBIL的差異均無統計學意義。AST在治療2周(Z=41 474，P=0.018)、4周(Z=38 221，P=0.030)，AKP在治療8周末(Z=30 286.5，P=0.001)，兩組差異有統計學意義。雖然在抗結核治療過程中，水飛薊賓觀察組AST、AKP指標較對照組低，但兩組的均值均在正常值范圍內(表2)。

治療前、治療2、4、8周時兩組患者肝功能指標的中位數變化趨勢見圖1～7。ALT、AST在兩組中均呈現升高趨勢，對照組略高于試驗組(圖1，2)；TBIL、DBIL先下降后升高(圖3，4)； 總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)呈現升高趨勢(圖6，7)，上述指標兩組的變化趨勢基本一致，而且均在正常范圍之內。AKP的變化兩組有較大差異，在試驗組呈下降趨勢，而對照組呈上升趨勢，在治療8周時兩組差異達到最大(圖5)。

(二)兩組患者抗結核藥物治療后的肝功能評價結果

兩組患者抗結核藥物治療8周末的肝功能評價結果采用秩和檢驗比較，兩組差異無統計學意義(Z=-0.649，P=0.516)(表3)。

圖1 兩組患者抗結核藥物治療前和治療8周內丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)(中位數)變化趨勢

圖2 兩組患者抗結核藥物治療前和治療8周內天冬氨酸氨基轉移酶 (AST)(中位數)變化趨勢

圖3 兩組患者抗結核藥物治療前和治療8周內總膽紅素(TBIL) (中位數)變化趨勢

圖4 兩組患者抗結核藥物治療前和治療8周內直接膽紅素 (DBIL)(中位數)變化趨勢

圖5 兩組患者抗結核藥物治療前和治療8周內AKP (中位數)變化趨勢

圖6 兩組患者抗結核藥物治療前與治療8周末的總蛋白(TP) (中位數)變化趨勢

圖7 兩組患者抗結核藥物治療前與治療8周末的白蛋白(ALB) (中位數)變化趨勢

(三)兩組患者在抗結核治療后的DILI發生情況

在治療2、4、8周末，觀察組的DILI發生率分別為：3.97%(11/277)、1.44%(4/277)、2.17%(6/277)；對照組的DILI發生率分別為4.12%(12/291)、4.12%(12/291)、2.41%(7/291)，兩組患者在各個治療時段的DILI發生率差異均無統計學意義，組間比較秩和檢驗值Hc分別為4.801、8.386、5.024，P值均>0.05(表4)。2個月內總體藥物性肝損傷發生率觀察組為7.22%(20/277)，對照組為9.28%(27/291)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.792，

他的心里泛起一陣失落和難過，不是為女子的死，而是為她沒能死在自己的手上。那時，他突然發現，自己這個人是多么得恐怖！自己身為云浮神權的接替者，心里竟然還隱藏著這樣的一個惡魔！

P=0.447)。

(四)兩組患者出現消化道癥狀的比較

結果提示，治療4周厭食發生率觀察組為2.26%(6/266)，對照組為8.46%(23/272)(χ2=10.138，P=0.001)；治療8周厭食發生率觀察組為0.78%(2/258)，對照組為3.82%(10/262)(χ2=5.334，P=0.021)。治療4周惡心發生率觀察組為1.14%(3/264)，對照組為5.90%(16/271)(χ2=8.874，P=0.003)；治療8周惡心發生率觀察組為0.39%(1/255)，對照組為4.99%(13/261)(χ2=10.289，P=0.001)。治療8周內：發熱發生率觀察組為0.39%(1/254)，對照組為0.00%(0/261)；嘔吐發生率觀察組為0.00%(0/254)，對照組為0.38%(1/261)；腹脹發生率觀察組為0.00%(0/265)，對照組為0.38%(1/261)；黃疸發生率觀察組為0.00%(0/258)，對照組為0.38%(1/261)；神經系統癥狀發生率觀察組為0.00%(0/258)，對照組發生譫妄1例，發生率為0.38%(1/261)，用Fisher確切概率法進行組間比較，P值均為1.000，上述癥狀兩組比較差異均無統計學意義。

兩組均未出現腹瀉、水腫、腹腔積液、消化道出血等癥狀。

(五)兩組患者抗結核治療的療效比較

1. 痰菌指標：治療前，觀察組和對照組的痰結核分枝桿菌涂片陽性率分別為37.60%(103/270)和36.33%(105/289)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=-0.5782，P=0.5631)；培養陽性率分別為39.67%(73/184)和45.16%(84/186)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=1.1402，P=0.2856)。在治療后8周末，觀察組痰結核分枝桿菌涂片陰性率為98.30%(231/235)，高于對照組的92.98%(225/242)，兩組比較差異有統計學意義(χ2=-2.585,P=0.010)；痰結核分枝桿菌培養陽性率兩組差異無統計學意義(χ2=-0.955,P=0.340)(表5)。

2. 影像學指標：治療前兩組患者的病灶(Z=-1.618，P=0.106)和空洞情況(Z=-0.006，P=0.995)差異無統計學意義。治療8周末，兩組患者在病灶吸收(Z=-0.038，P=0.970)和空洞縮小(Z=-0.501，P=0.616)方面差異均無統計學意義(表6)。

表4 不同肝功能在兩組患者抗結核藥物治療后不同時間段的分布情況

注 括號外數值為“例數”；括號內數值為“率(%)”；a：“缺失”指未按要求完成肝功能檢查次數的患者；DILI為藥物性肝損傷

表5 痰涂片與痰培養在兩組患者抗結核藥物治療8周后的檢測結果比較

注 括號外數值為“例數”；括號內數值為“構成比(%)”。a：“缺失”指未按要求完成痰結核分枝桿菌檢查次數的患者

3. 臨床癥狀：抗結核藥物治療8周末，咳嗽的好轉率觀察組為63.85%(166/260)，對照組為62.36%(164/263)，Z=-0.350，P=0.726；咯痰好轉率觀察組為64.62%(168/260)，對照組為 64.51%(169/262)，Z=-0.006，P=0.995；發熱好轉率觀察組為36.43%(94/258)，對照組為29.39%(77/262)，Z=-1.638，P=0.101；咯血好轉率觀察組為20.93%(54/258)，對照組為18.63%(49/263)，Z=-0.566，P=0.572；胸悶好轉率觀察組為13.95%(36/258)，對照組為17.31%(45/260)，Z=-0.728，P=0.467；胸痛好轉率觀察組為21.67%(57/263)，對照組為15.13%(41/271)，Z=-1.822，P=0.068；盜汗好轉率觀察組為27.41%(71/259)，對照組為27.97%(73/261)，Z=-0.142，P=0.887；乏力好轉率觀察組為36.43% (94/258)，對照組為32.30%(84/260)，Z=-1.044，P=0.296。上述癥狀改善率兩組比較差異均無統計學意義。

表6 影像學各類評價指標在兩組患者治療8周后的檢查結果比較

注 括號外數值為“例數”；括號內數值為“構成比(%)”。a：病灶 “缺失”指未按時完成2次影像學檢查的患者；空洞“缺失”指不存在空洞病灶或未按時完成2次影像學檢查的患者

二、安全性分析

除外肝功能異常及損傷，兩組均有不良反應發生，觀察組不良反應發生5例(1.81%)，分別為胃腸道反應、藥物熱、藥物性皮疹、白細胞減少、痛風各1例；對照組不良事件發生3例(1.03%)，分別為胃腸道反應、白細胞減少、藥物性皮疹各1例，兩組差異無統計學意義(χ2=0.612,P=0.495)。

討 論

DILI為抗結核藥物最常見的不良反應之一，國內外均有文獻報道，中藥與抗結核藥物為DILI的最常見因素[12]。引起DILI的機制主要有：(1)藥物及其中間代謝產物對肝臟的直接毒性作用，這類藥物性肝損傷屬于劑量依賴性，可以預測；(2)機體對藥物的特異質反應，包括過敏性(免疫特異質)及代謝性(代謝特異質)，此種肝臟損傷與用藥劑量和療程無相關性，不可預測。在很多抗結核藥物所致DILI的患者中，造成肝臟毒性的具體機制和影響因素其實并不明確[13]。

為了降低DILI的發生率，提高結核病患者的依從性和療效，我國部分結核病專科醫師近年來傾向于在抗結核治療的同時使用保肝藥物，原因如下：(1)高HBV感染率。我國為乙肝高發的國家，乙肝表面抗原攜帶率為7.18%[14]，這一部分人群為結核病易感人群，臨床上共存現象較為常見。(2)針對DILI的發生機制，阻斷藥物肝毒性的產生環節，可能可以降低抗結核藥物對肝臟的損傷[15]。(3)醫患關系的緊張，導致醫師在給予患者抗結核藥物治療的同時進行保肝治療，防止DILI發生后產生醫療糾紛。

但與此同時，也有部分學者質疑為避免少數患者發生DILI，而讓大多數患者預防性使用保肝藥物的做法。他們認為：(1)由于抗結核藥物引起的DILI的機制復雜，預防性保肝的意義可能不大。(2)保肝藥物本身也會有不良反應，并可能加重肝臟負擔。(3)不合理的預防性保肝治療會增加結核病患者的經濟負擔[16]。

為了探討上述疑問，并確定預防性保肝治療在無肝損傷易感因素人群中的確切療效，筆者設計了此項研究。水飛薊賓具有抗脂質過氧化、清除自由基、維持細胞膜穩定性、促進肝細胞再生等多種作用，故選擇其作為抗結核治療的預防性保肝藥物。考慮到DILI通常在抗結核治療的2～8周達到高峰，我們對研究對象的觀察節點設為治療前及治療2、4及8周末。研究發現，AST在治療2周及4周時，觀察組低于對照組；AKP在治療8周時，觀察組低于對照組，雖然差異有統計學意義，但兩組上述指標檢測的中位值都在正常值范圍內。其余指標包括ALT、TBIL、DBIL、TP、ALB差異均無統計學意義。在治療2、4、8周末，觀察組的肝損傷發生率分別為：3.97%、1.44%、2.17%；對照組的肝損傷發生率分別為：4.12%、4.12%、2.41%，兩組患者在各個治療時段的DILI發生率差異均無統計學意義。2個月內DILI發生總例數觀察組為20例(7.22%)，對照組為27例(9.28%)，兩組差異無統計學意義。結果提示，對無肝損傷易感因素人群，水飛薊賓預防性保肝治療的意義不大。

研究發現，抗結核治療過程中出現一過性肝功能異常或癥狀的情況較多，觀察組的發生率為34.30%，對照組為27.49%；但出現肝功能損傷及癥狀，并中斷抗結核治療的發生率僅為治療組3.25%，對照組6.19%。這一現象可能為肝臟的適應性反應表現，其機制為抗結核藥物觸發了肝臟的適應性應答，一些抗氧化、抗炎、抗凋亡的調控基因或細胞通路被激活，肝細胞增殖并出現保護性適應反應，此時出現一過性轉氨酶升高[17]。在20世紀70年代，一項雙盲、前瞻性臨床研究結果顯示，在173例接受長達1年的異煙肼預防治療住院患者中，高達13.3%受試者發生ALT升高，但繼續用藥通常會恢復正常。一般認為，肝臟適應性反應多見于血清氨基轉移酶升高的無癥狀患者，罕見伴黃疸升高的狀況。由于本研究檢測的肝功能指標較多，故發生情況更為多見。若患者肝功能指標尚未達到輕度DILI標準，無臨床癥狀，考慮有肝臟適應性反應，可暫時不停抗結核藥物，密切隨訪肝功能。給予預防性保肝治療的患者肝臟適應性反應發生率高，但發生DILI并停用抗結核藥物治療的比率低，僅為對照組的1/2左右，這有助于提高結核病患者的依從性，擴大樣本量后停藥中斷率的差異可能會有統計學意義。

預防性保肝的最終目的是保證抗結核藥物治療的療效，提高治愈率。在本研究中，兩組患者在臨床癥狀改善、病灶吸收和空洞縮小方面差異均無統計學意義。但8周末觀察組痰涂片陰性占98.30%，高于對照組的92.98%，P值為0.010，差異有統計學意義，可能和觀察組的抗結核藥物治療停藥率降低有關。

觀察組患者的厭食、惡心癥狀發生率較對照組低，在治療4周及治療8周末差異有統計學意義。這提示水飛薊賓可能對改善消化道癥狀有益，且該藥物安全性好，不良事件發生率很小，僅為1.81%，與對照組相比差異無統計學意義。

研究的不足之處：本研究剔除了一部分DILI的高危人群，如：高齡、HIV感染、嗜酒、肝臟疾病、營養不良等[1,4,18-20]，所以不能代表總體人群的抗結核藥物的DILI發生率。估計在總體人群中DILI的發生率更高，但由于倫理的因素，對這類患者開展前瞻性研究的難度較大；僅統計了抗結核治療2個月內的DILI發生情況；另外，統計樣本量偏小，擴大樣本量后部分差異可能會有統計學意義。

[1] Baghaei P, Tabarsi P, Chitsaz E, et al. Incidence, clinical and epidemiological risk factors, and outcome of drug-induced he-patitis due to antituberculous agents in new tuberculosis cases. Am J Ther, 2010, 17(1): 17-22.

[2] 夏愔愔，詹思延. 國內抗結核藥物不良反應發生率的綜合分析. 中華結核和呼吸雜志, 2007,30(6):419-423.

[3] Xia YY,Hu DY,Liu FY, et al. Design of the anti-tuberculosis drugs induced adverse reactions in China National Tuberculosis Prevention and Control Scheme Study (ADACS). BMC Public Health, 2010, 10:267.

[4] Stirnimann G, Kessebohm K, Lauterburg B. Liver injury caused by drugs: an update. Swiss Med Wkly，2010, 140:w13080.

[5] Breen RA，Miller RF，Gorsuch T，et al．Adverse events and treatment interruption in tuberculosis patients with and without HIV co-infection．Thorax，2006，61(9)：791-794.

[6] Tostmann A, Boeree MJ, Aarnoutse RE, et al. Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: concise update. J Gastroenterol Hepatol，2008, 23(2): 192-202.

[7] Liu Q, Garner P, Wang Y. Drugs and herbs given to prevent hepatotoxicity of tuberculosis therapy:systematic review of ingredients and evaluation studies.BMC Public Health,2008, 8:365.

[8] 中華人民共和國衛生部.肺結核診斷標準(WS 288-2008).北京：人民衛生出版社, 2008.

[9] 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 中華流行病學雜志, 2011, 32(4):405-415.

[10] 肖東樓，馬玙，朱莉貞. 抗結核藥品不良反應診療手冊. 北京：人民衛生出版社， 2010： 14-62.

[11] 中華醫學會結核病分會，《中華結核和呼吸雜志》編輯委員會. 抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議.中華結核和呼吸雜志,2013,36(10):732-736.

[12] 許雪飛，王菲，劉芬，等. 藥物性肝損傷臨床調查及影響因素分析.中國臨床藥理學雜志,2014,30(3): 216-218.

[13] Leise MD, Poterucha JJ, Talwakar JA. Drug-induced live injury. Mayo Clin Proc， 2014,89(1):95-106.

[14] Liang X, Bi S, Yang W, et al．Epidemiological serosurvey ofhepatitis B in China-declining HBV prevalence due to hepatitis Bvaccination. Vaccine,2009,27(47):6550-6557.

[15] Saad EI, El-Gowilly SM, Sherhaa MO, et al. Role of oxidative stress and nitric oxide in the protective effects of alpha-lipoic acid and aminoguanidine against isoniazid-rifampicin-induced hepatotoxicity in rats. Food ChemToxicol，2010, 48(7):1869-1875.

[16] 肖和平.抗結核治療時預防性保肝用藥的是與非. 中華結核和呼吸雜志，2013，36(10):722-723.

[17] Nanashima K, Mawatari T, Tahara N, et al. Genetic variants in antioxidant pathway: risk factors for hepatotoxicity in tuberculosis patients.Tuberculosis， 2012,92(3):253-259.

[18] Sarda P, Sharma SK, Mohan A, et al. Role of acute viral he-patitis as a confounding factor in antituberculosis treatment induced hepatotoxicity. Indian J Med Res,2009,129(1):64-67.

[19] Singla R, Sharma SK, Mohan A,et al.Evaluation of risk factors for antituberculosis treatment induced hepatotoxicity. Indian J Med Res，2010,132:81-86.

(本文編輯：范永德)

An open-label randomized and multi-center clinical trial to evaluate the efficacy of Silibinin in preventing drug-induced liver injury

GUJin*,TANGShen-jie,TANShou-yong,WUQi,ZHANGXia,LIUCun-xu,GAOXu-sheng,YUANBao-dong,HANLi-jun,GAOAi-ping,WUMei-ying,HUANGLi-hua,MAJun,XIAOHe-ping.

*ClinicandResearchCenterofTuberculosis,ShanghaiKeyLabofTuberculosis,ShanghaiPulmonaryHospital,TongjiUniversity,Shanghai200433,China

XIAOHe-ping,Email:xiaoheping_sars@163.com

Objective To assess the clinical efficacy and safety of Silibinin in preventing drug-induced liver injury (DILI) in the general population (patients without high-risk factors of DILI). Methods A prospective, multi-center, randomized, open-label and controlled trial was conducted with 568 patients from 12 clinical centers undergoing primary treatment of pulmonary tuberculosis. Study subjects were recruited between November, 2012 and May, 2013, using random numbers to select patients randomly. The study included 277 patients in experimental group and 291 patients in control group. The patients in the two group were treated with conventional 2H-R-E-Z(S)/4H-R for tuberculosis (TB), and additional Silibinin capsules (oral administration of 70 mg per time, 3 times/day for 8 weeks in experimental group. Outcomes of liver function, interruption of anti-TB treatment and therapeutic results, as well as adverse reactions were observed and analyzed. Thet-test and chi square test were used to analyze the measurement and count data, respectively. The Wilcoxon signed-rank test was used to assess nonparametric data. Analysis of variance or non-parametric analysis was used to compare data within the same curative effect indexes, and the CMH (Cochran-Mantel-Haensel) method was used to test the difference between groups.P<0.05 was considered statistically significant. Results At 2, 4 and 8 weeks of treatment, the incidences of liver injury in experimental group were 3.97% (11/277), 1.44% (3/277) and 2.17% (6/277), respectively; the incidences in control group were 4.12% (12/291), 4.12% (12/291) and 2.41% (7/291), respectively. Statistical analysis showed that there was no significant difference in the incidence between the two groups at each treatment period (Hc: 4.801, 8.386, 5.024, respectively,P>0.05). At 8 weeks, the numbers of patients diagnosed of DILI were 20 (7.22%) and 27 (9.28%) in experimental and control groups, respectively (P>0.05). 34.30% (95/277) and 27.49% (80/291) of the patients in experimental and control groups had transient abnormal liver function or symptoms, respectively; similar percentages (3.25% (9/277) and 6.19% (18/291)) of the patients in two groups had liver function injury and symptoms, and were suspended for anti-TB treatment (Z=-0.649,P>0.05). The incidences of anorexia and nausea symptoms were lower in experimental group (anorexia 2.26% (6/266) at 4 weeks, 0.78% (2/258) at 8 weeks; nausea 1.14% (3/264) at 4 weeks, 0.39% (1/255) at 8 weeks) than in control group (anorexia 8.46% (23/272) at 4 weeks, 3.82% (10/262) at 8 weeks; nausea 5.90% (16/271) at 4 weeks, 4.99% (13/261) at 8 weeks), and the differences were significant at 4 (anorexiaχ2=10.138, nauseaχ2=8.874，P<0.05) and 8 weeks (anorexiaχ2=5.334, nauseaχ2=10.289,P<0.05). 8 weeks after the treatment, 98.30% (231/235) of the sputum smear culture were negative in experimental group, which was significantly higher (χ2=-2.83,P<0.05) than that in control group (92.98%(225/242)). Conclusion Preventive hepatoprotective therapy in the patients without high-risk factors may be meaningless, but may reduce drug discontinuation rate, improve patient’s compliance and outcomes of anti-TB treatment.

Pulmonary tuberculosis/chemotherapy; Silibinin; Drug-induced liver injury

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.01.007

200433 同濟大學附屬上海市肺科醫院結核病臨床研究中心 上海市結核病(肺)重點實驗室(顧瑾、肖和平)；首都醫科大學附屬北京胸科醫院 北京市結核病胸部腫瘤研究所(唐神結)；廣州市胸科醫院(譚守勇)；天津市海河醫院(吳琦)；南京市胸科醫院(張俠)；廣西省龍潭醫院(劉存旭)；山東省胸科醫院(高緒勝)；武漢市結核病防治所(袁寶東)；吉林省傳染病醫院(韓利軍)；安徽省胸科醫院(高愛平)；蘇州第五人民醫院(吳妹英)；無錫傳染病醫院(黃利華)；天津醫科大學公共衛生學院(馬駿)

肖和平，Email: xiaoheping_sars@163.com

2015-08-01)