肝素聯合阿司匹林用于不明原因復發性流產患者效果觀察

王慧娟，唐淑穩

(天津醫科大學寶坻臨床學院，天津301800)

肝素聯合阿司匹林用于不明原因復發性流產患者效果觀察

王慧娟，唐淑穩

(天津醫科大學寶坻臨床學院，天津301800)

目的 觀察肝素聯合阿司匹林用于不明原因復發性流產(URSA)患者的臨床效果，并探討其機制。方法 選擇URSA患者75例，隨機分為觀察組38例及對照組37例。經尿檢或血人絨毛膜促性腺激素(HCG)檢測陽性、確診妊娠后，兩組均給予黃體酮+HCG+維生素E+中藥黃芪湯治療；觀察組在此基礎上給予肝素+阿司匹林治療。比較兩組妊娠結局、藥物不良反應及妊娠期并發癥發生情況，監測兩組治療前后外周血血小板計數及纖維蛋白原、活化部分凝血酶原時間(APTT)、血漿纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)、組織型纖溶酶原活化因子(t-PA)水平。結果 觀察組妊娠成功31例，妊娠失敗7例，妊娠成功率為86.84%(31/38)；對照組妊娠成功24例，妊娠失敗13例，妊娠成功率為64.86%(24/37)；兩組妊娠成功率比較差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組及對照組藥物不良反應發生率分別為7.89%(3/38)、5.41%(2/37)，妊娠期并發癥發生率分別為7.89%(3/38)、10.81%(4/37)，兩組藥物不良反應及妊娠期并發癥發生率比較均無統計學差異(P均>0.05)。兩組治療前后血小板計數、纖維蛋白原、APTT、t-PA比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。對照組治療前后PAI-1比較差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組治療后PAI-1明顯低于治療前及對照組治療后(P均<0.05)。結論 肝素聯合阿司匹林用于URSA安全、有效，能提高URSA患者的妊娠成功率；其機制可能與增強纖溶系統活性、改善血液高凝狀態有關。

不明原因復發性流產；肝素；阿司匹林；組織型纖溶酶原活化因子；纖溶酶原激活物抑制劑1

復發性流產的病因復雜，可能是多因素共同作用的結果。目前所了解的病因主要包括免疫功能異常、染色體異常、生殖道解剖異常、內分泌紊亂、生殖道感染、血栓前狀態、環境影響等[1]；其中40%～50%病因無法解釋，處于探索中，臨床上稱為原因不明復發性流產(URSA)[2]。有研究表明，約55%的自然流產與凝血缺陷導致的胎盤血管血栓和梗死有關[3]。凝血系統和纖溶系統的紊亂可引起胎盤組織內大量血栓形成和纖維蛋白的沉積，從而導致反復流產。血漿組織型纖溶酶原活化因子(t-PA)及纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)之間的平衡決定著纖溶狀態[4]。肝素聯合阿司匹林作為抗凝物質治療抗磷脂抗體陽性的復發性流產被人們熟知[5]。兩者聯合還被應用于治療羊水過少、胎兒生長受限以及子癇前期再發的預防等，均取得明顯效果[6]。本研究觀察了肝素聯合阿司匹林用于URSA患者的臨床效果，并探討其可能機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年6月～2013年6月于我院產科門診或住院保胎治療的URSA患者75例，年齡23～38(29.62±2.16)歲，自然流產次數2～8次，自然流產孕周均為孕13周以內。將75例URSA患者隨機分為觀察組38例，對照組37例，兩組年齡、流產次數具有可比性。復發性流產診斷標準：依照人民衛生出版社的第八版《婦產科學》所示，指同一性伴侶連續發生3次及3次以上的自然流產。但大多數專家認為連續發生2次流產即應重視并予評估。故本研究對象包括連續發生2次及2次以上的自然流產者，并同時符合以下條件：①超聲及婦科檢查排除子宮畸形、子宮黏膜下肌瘤或子宮內膜息肉，雙附件均正常；②內分泌疾病檢查：空腹血糖、胰島素正常，甲狀腺功能、孕酮正常；③無全身感染性疾病，無生殖道感染；④夫婦染色體正常；⑤抗心磷脂抗體、抗精子抗體、抗子宮內膜抗體、抗甲狀腺抗體均陰性，無系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾??；⑥無血栓史；⑦男方常規精液檢查、血常規檢查及肝功能檢查結果均正常。

1.2 治療方法 所有患者經尿檢或血人絨毛膜促性腺激素(HCG)檢測陽性，確診妊娠后立即用藥。對照組肌肉注射HCG 1 000 U，1次/d，7～14 d；肌肉注射黃體酮20 mg，1次/d，至妊娠10周改口服黃體酮膠丸100 mg 2次/d，至妊娠12周；口服葉酸0.4 mg，1次/d，用至妊娠12周；口服維生素E膠丸100 mg，3次/d；黃芪湯(黃芪30 g、丹參20 g、當歸10 g，水煎服)1付/d，用至20周。觀察組在對照組的基礎上皮下注射低分子肝素鈣5 000 IU/d，1次/12 h(或靜脈滴注肝素75 mg/d)；口服阿司匹林75 mg，1次/d。用藥至妊娠12周后停用肝素，繼續應用阿司匹林至妊娠20周。治療中監測兩組血HCG以確定胚胎生長情況，妊娠7周行超聲檢查了解胚胎情況。每周查血常規1次，每3天查凝血功能1次，如活化部分凝血活酶時間(APTT)延長1.5倍以上、纖維蛋白原低于2.0 g/L停用肝素，每隔2天復查上述指標，如在正常范圍，繼續肝素治療。

1.3 相關指標觀察 ①妊娠結局：妊娠大于12周且胚胎發育良好為妊娠成功；出現流產或胚胎停育為妊娠失敗。比較兩組妊娠結局，隨訪新生兒出生缺陷情況。②藥物不良反應(瘀斑、胃腸道反應、皮疹)及妊娠期并發癥(高血壓疾病、羊水過少、胎兒生長受限、產后出血)發生情況。③凝血指標：監測兩組治療前后外周血血小板數量及纖維蛋白原、APTT、t-PA及PAI-1水平。

2 結果

2.1 兩組妊娠結局比較 觀察組妊娠成功31例，妊娠失敗7例，妊娠成功率為86.84%(31/38)；對照組妊娠成功24例，妊娠失敗13例，妊娠成功率為64.86%(24/37)；兩組妊娠成功率比較差異有統計學意義(P<0.05)。兩組妊娠失敗者胎盤或絨毛組織病理檢查均存在絨毛或胎盤血管梗死、絨毛膜下纖維素樣沉著等。兩組均未發現胎兒畸形及新生兒出生缺陷。

2.2 兩組藥物不良反應及妊娠期并發癥比較 觀察組發生瘀斑1例、胃腸道反應1例、皮疹1例，不良反應發生率為7.89%(3/38)，對照組分別為0、2、0例和5.41%(2/37)；兩組藥物不良反應發生率比較P>0.05。觀察組發生高血壓疾病1例、羊水過少1例、胎兒生長受限0例、產后出血1例，妊娠期并發癥發生率為7.89%(3/38)，對照組分別為1、0、1、2例和10.81%(4/37)；兩組妊娠期并發癥發生率比較P>0.05。

2.3 兩組凝血相關指標比較 兩組治療前后血小板計數、纖維蛋白原、APTT、t-PA比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。對照組治療前后PAI-1比較差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組治療后PAI-1明顯低于治療前及對照組治療后(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組凝血相關指標比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

3 討論

研究表明，復發性流產與血栓前狀態密切相關，不同原因血栓前狀態的具體作用環節不同，但最終均可引起凝血功能的異常增高和纖溶功能的降低，即形成高凝狀態[7]。血液高凝狀態可能導致子宮胎盤部位血流狀態改變，局部組織易形成微血栓，形成胎盤纖維沉著、胎盤梗死灶，從而引起胚胎缺血缺氧，最終導致胚胎發育不良或流產[8]。研究發現，部分復發性流產患者存在底蛻膜、胎盤絨毛及臍帶血管內血栓形成，此可能是促使胎兒死亡的重要原因之一。目前凝血纖溶功能改變在不明原因反復自然流產中的作用已引起臨床重視[9]。

研究表明，復發性流產患者PAI-1水平升高與血栓性疾病密切相關，且兩者間存在基因多態性依賴關系[10,11]。Glueck等[12]對122例不良妊娠婦女(流產、死產、胎兒生長受限等)進行PAI-1基因多態性分析，發現基因突變患者發生病理妊娠的概率明顯增加，基因突變及無基因突變者發生病理妊娠的概率分別為37%和21%。PAI-1在纖維蛋白溶解過程中有抑制t-PA的作用，而t-PA對防止血栓形成、促進血管內血栓溶解有重要作用。因此，t-PA、PAI-1活性及水平變化將直接影響血漿促凝和抗凝功能的狀態。監測復發性流產患者外周血t-PA、PAI-1的變化對抗凝治療能起到指導作用。血栓前狀態引起的復發性流產中，肝素聯合阿司匹林抗凝治療被認為是有效的治療方法[13]。阿司匹林治療該類復發性流產的機制主要是改善局部血液循環，抑制血小板活性，預防微血栓形成[14]。肝素除了具有抗凝作用外，還具有抗炎、抑制補體活性、影響滋養細胞發育能力及侵襲力的作用，對改善胎盤微循環障礙、胚胎或胎兒缺血缺氧作用明顯[15]。肝素還可提高血漿纖溶酶原激活劑濃度，抑制PAI-1分泌，并加強t-PA和尿激酶型纖溶酶原激活物的作用，促進血栓溶解；結合在內皮細胞表面的肝素及其組分，還可使內皮細胞釋放內源性肝素物質，加強抗血栓作用[16]。本研究結果顯示，觀察組妊娠成功率明顯高于對照組，兩組藥物不良反應(瘀斑、胃腸道反應、皮疹)及妊娠期并發癥(高血壓疾病、羊水過少、胎兒生長受限、產后出血)比較無統計學差異。與治療前比較，觀察組治療后血漿PAI-1水平明顯下降，差異有統計學意義，血漿t-PA升高，但差異無統計學意義；對照組治療后血漿t-PA及PAI-1水平均無明顯改變。提示肝素治療與PAI-1水平降低有關聯，具有改善血液高凝狀態的可能，為肝素治療的應用提供新的理論依據。肝素治療過程中監測PAI-1及t-PA的變化可評價治療效果。本研究結果表明，兩組治療前后血小板計數、纖維蛋白原、APTT、t-PA比較差異均無統計學意義，提示肝素在產科領域應用安全[17]。

綜上所述，肝素聯合阿司匹林用于URSA安全、有效，能提高URSA患者妊娠成功率；其機制可能與增強纖溶系統活性、改善血液高凝狀態有關。

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唐淑穩(E-mail: bycktsw@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.32.032

R714.21

B

1002-266X(2016)32-0089-03

2015-05-21)