伊立替康用于晚期結腸癌患者臨床效果觀察

陳貴生

(高郵市人民醫院，江蘇高郵225600)

伊立替康用于晚期結腸癌患者臨床效果觀察

陳貴生

(高郵市人民醫院，江蘇高郵225600)

目的 探討伊立替康對晚期結腸癌的治療作用及其機制。方法 選擇晚期(Ⅳ期)結腸癌患者68例，根據患者治療意愿分為觀察組34例和對照組34例。兩組均予5-氟尿嘧啶(5-FU)聯合甲酰四氫葉酸鈣(LV)方案化療，觀察組在此基礎上靜滴伊立替康180 mg/m2。兩組均連續化療3個周期評價療效；化療前及化療3個周期結束時分別采集外周空腹靜脈血，采用ELISA法檢測血清ABC轉運蛋白超家族跨膜蛋白2(ABCG2)、成纖維細胞生長因子結合蛋白1(FGFBP1)；比較兩組化療期間不良反應(消化道反應及骨髓抑制)發生情況。結果 觀察組及對照組治療有效率分別為41.38%、23.53%(P<0.05)。化療前兩組血清ABCG2、FGFBP1水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。觀察組化療后血清ABCG2、FGFBP1水平均較化療前下降，且均低于對照組化療后(P均<0.05)。對照組化療后血清FGFBP1水平較化療前下降(P<0.05)，化療前后血清ABCG2水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組化療期間不良反應發生情況比較無明顯差異。結論 伊立替康用于晚期結腸癌安全、有效，降低血清ABCG2、FGFBP1水平可能是其作用機制。

結腸癌；伊立替康；ABC轉運蛋白超家族跨膜蛋白2；成纖維細胞生長因子結合蛋白1

結腸癌是臨床常見腫瘤，結腸癌根治術是其主要治療方法，但部分患者就診時已屬于晚期，喪失手術治療機會，化療是其主要治療方式[1]。5-氟尿嘧啶(5-FU)聯合甲酰四氫葉酸鈣(LV)方案(5-FU/LV方案)是晚期結腸癌常用的化療方案，但不良反應嚴重。伊立替康是一種細胞S期特異性抑制劑，通過干擾DNA復制和細胞分裂抑制細胞增殖[2～5]，但其對晚期結腸癌的治療效果及其作用機制尚未明確。為此我們進行了如下研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年5月～2012年5月在高郵市人民醫院診治的晚期(Ⅳ期)結腸癌患者68例，男35例、女33例，年齡58～81(59.7±8.5)歲，BMI 22.3±3.5。68例均經腸鏡取腫瘤組織行病理檢查，結果顯示低分化腺癌20例、中分化腺癌28例、印戎細胞癌5例、黏液細胞癌15例。肝轉移26例，肺轉移14例，腹腔淋巴結轉移18例，全身多發轉移(肝、骨、腹腔淋巴結)10例。患者既往未接受化療；患者及家屬對本研究內容均知情同意。排除標準：①合并嚴重心腦血管系統疾病、肝腎功能不全；②精神異常；③合并其他系統腫瘤；④免疫功能嚴重缺陷。根據患者治療意愿分為觀察組34例和對照組34例，兩組性別、年齡等一般資料具有可比性。

1.2 化療方法 兩組均給予5-FU/LV方案化療3個周期，具體方法：第1天靜滴LV 200 mg/m2、5-FU 400 mg/m2，第2天靜滴5-FU 600 mg/m2，連續治療14天為1個周期，休息7天后進行第2周期治療；兩組均進行3個周期化療。觀察組化療第1天靜滴伊立替康180 mg/m2(控制滴速約20滴/min)，連續用14天為1個周期，休息7天后行第2周期治療，共進行3個周期治療。

1.3 相關指標觀察 ①臨床療效：化療結束時依據WHO實體瘤療效評價標準評價療效，腫瘤直徑增大20%或出現新病灶為疾病進展(PD)；腫瘤直徑縮小至少30%為部分緩解(PR)；腫瘤直徑變化介于PR、PD標準之間為穩定(SD)；所有已知病灶消失為完全緩解(CR)。PR+CR為有效，計算有效率。②ABC轉運蛋白超家族跨膜蛋白2(ABCG2)、成纖維細胞生長因子結合蛋白1(FGFBP1)：兩組均于化療前及化療結束時采集外周空腹靜脈血，采用ELISA法檢測血清ABCG2、FGFBP1，試劑盒均購自上海華臣生物科技有限公司。③不良反應：觀察兩組化療期間消化道反應(惡心、嘔吐、腹脹、食欲減退等)及骨髓抑制(白細胞、中性粒細胞及血小板減少、貧血等)等不良反應發生情況。

2 結果

2.1 兩組臨床效果比較 觀察組CR 1例、PR 13例、SD 16例、PD 4例，有效率41.38%；對照組PR 8例、SD 12例、PD 14例，有效率23.53%；兩組有效率比較P<0.05。

2.2 兩組化療前后血清ABCG2、FGFBP1水平比較 化療前兩組血清ABCG2、FGFBP1水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)?；熀笥^察組血清ABCG2、FGFBP1水平均較化療前下降，且均低于對照組化療后(P均<0.05)?；熀髮φ战M血清FGFBP1水平較化療前下降(P<0.05)，化療前后血清ABCG2水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組化療前后血清ABCG2、FGFBP1水平比較

注：與同組化療前比較，*P<0.05；與對照組化療后比較，△P<0.05。

2.3 兩組不良反應比較 化療期間兩組均出現不同程度的消化道反應及骨髓抑制現象，兩組不良反應發生情況比較無明顯差異。

3 討論

晚期結腸癌一般采用單純化療方案治療，5-FU/LV方案是其經典的化療方案[6～8]。5-FU是胸苷酸合成酶抑制劑，在機體內首先被活化成氟尿嘧啶脫氧核苷酸，進而阻止胸苷酸合成酶將脫氧核脲苷酸轉變為脫氧胸苷酸，抑制腫瘤細胞DNA的合成；LV可以與5-FU的代謝產物氟尿嘧啶脫氧核苷酸及胸苷酸合成酶形成穩定的三重復合物，抑制DNA合成，進一步增強5-FU的效果。譚小強[9]報道，5-FU/LV方案治療結腸癌的有效率為33%，但治療過程中患者多有不同程度的骨髓抑制、胃腸道反應等不良反應。伊立替康是一種細胞周期S期特異性抑制劑，為抑制細胞生長的拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，主要藥理機制是干擾DNA復制和細胞分裂。伊立替康通過靜注進入體內后形成活性結構SN-38，直接損傷細胞DNA，抑制細胞增殖，因此有學者將其用于晚期結腸癌的化療[10,11]。溫潤龍等[12]報道，伊立替康雙周療法對于結腸癌肺轉移患者，尤其是奧沙利鉑治療無效的患者療效確切，且其毒副反應發生率低。但伊立替康具有導致膽堿能綜合征的危險，大劑量使用還可導致骨髓抑制和肝損害[11]；且伊立替康價格昂貴，臨床推廣應用困難。本研究結果顯示，觀察組治療有效率高于對照組，且消化道癥狀和血液系統癥狀均未明顯增加，提示伊立替康治療晚期結腸癌安全、有效。

ABC轉運蛋白家族是一大類跨膜蛋白，是導致化療不敏感的重要原因。ABCG2是ABC轉運蛋白家族中的重要成員[3]。ABCG2最先在乳腺癌中被發現，參與多種腫瘤細胞的耐藥反應，可將化療藥物泵出腫瘤細胞，使腫瘤細胞逃避治療藥物的殺傷作用。有報道，ABCG2表達增加是腫瘤細胞耐藥的重要機制[13]；ABCG2高表達于人結直腸癌組織和轉移淋巴結，可能對直腸癌的發生和轉移具有重要作用[14]；ABCG2高表達亦與肺癌、乳腺癌患者化療敏感度降低相關[15]。FGFBP1最初在表皮鱗狀細胞癌株(A431)的培養基中分離得到，其與成纖維細胞生長因子家族關系密切，在人類多種癌組織中均發現其呈高表達狀態，對腫瘤細胞增殖及血管生成具有促進作用，參與腫瘤的發生、發展過程[4]。Ray 等[16]報道，肺癌組織FGFBP1表達增加，促進纖維組織增生、腫瘤細胞生長；伊立替康可通過下調FGFBP1表達發揮抗腫瘤作用。本研究觀察組化療后血清ABCG2、FGFBP1水平明顯低于對照組，提示伊立替康降低血清ABCG2、FGFBP1的作用良好。

綜上所述，伊立替康用于晚期結腸癌安全、有效，降低血清ABCG2、FGFBP1水平可能是其作用機制。

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