低相對分子質量肝素對免疫球蛋白A腎病的療效觀察

謝群興，揭冬蘭，何逵茂

(廣昌縣人民醫院，江西撫州 344900)

·論 著·

低相對分子質量肝素對免疫球蛋白A腎病的療效觀察

謝群興，揭冬蘭，何逵茂

(廣昌縣人民醫院，江西撫州 344900)

目的 探討低相對分子質量肝素(LMWH)對免疫球蛋白A(IgA)腎病的臨床療效。方法 57例IgA腎病患者隨機分成兩組，即對照組[血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)+他汀類藥物+口服抗凝劑治療]；觀察組(ACEI或ARB+他汀類藥物+LMWH治療)。療程均為6個月。分別于治療前、治療后1、3、6個月，檢測24 h尿蛋白定量、血肌酐(Scr)、凝血酶原時間( PT)、凝血酶時間(TT)及活化部分凝血活酶時間(APTT)。用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測尿轉化生長因子-β1(TGF-β1)和層粘蛋白(LN)水平。結果 與對照組相比，觀察組在治療1、3及6月后24 h尿蛋白定量、尿TGF-β1和LN均明顯減少(P<0.05)；治療6月后，觀察組(亞組)Scr水平較對照組(亞組)明顯下降(P<0.05)。兩組間治療前后PT、TT及APTT水平均無明顯變化(P>0.05)。結論 聯合LMWH治療可進一步減少IgA腎病患者的蛋白尿，改善腎功能。

低相對分子質量肝素； 免疫球蛋白A腎病； 蛋白尿

IgA腎病是最常見的原發性慢性腎小球腎炎，其發病率在我國高達30%～40%[1]，其中6%～43%的患者在10年內進展為終末期腎臟病[2]。

目前，IgA腎病尚無統一的治療方案，腎素-血管緊張素系統(RAS)抑制劑及糖皮質激素等僅部分有效。研究顯示，低相對分子質量肝素(LMWH)具有腎臟保護作用，該作用可能與其抑制腎小球基底膜(GBM)增厚、抑制系膜外基質(ECM)堆積及減少尿蛋白排泌有關[3]。李俊霞等對IgA腎病小鼠的研究顯示，LMWH顯著減少其蛋白尿、抑制腎小球硬化，對腎功能有明顯的改善作用[4]。然而，目前未見LMWH在IgA腎病患者臨床療效方面的報道。本研究通過臨床隨機對照實驗方法，對LMWH在IgA腎病的療效進行了觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選2010年12月至2013年12月在本院經腎活檢確診的IgA腎病57例，Hass分級為Ⅱ～Ⅲ級。入選標準：病程大于3個月，年齡20～65歲；血壓控制理想；24 h尿蛋白定量在1.0～3.5 g之間；eGFR>30 mL/min/1.73 m2[按MDRD(modification of diet in renal disease)公式計算]。排除標準：臨床表現為急進性腎炎綜合征；繼發性IgA腎病；應用糖皮質激素或其他免疫抑制劑者；合并糖尿病或慢性肝病或心肌梗死或腦血管意外或惡性高血壓者。入選病例根據隨機數字法按入院順序編號，隨機分為兩組：對照組，27例，其中男16例，女11例，20～63歲，平均年齡(39.6±16.5)歲，病程4～65個月；觀察組，30例，男18例，女12例，23～65歲，平均年齡(41.5±15.7)歲，病程6～68個月。兩組患者年齡、性別、病程長短差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲江西廣昌縣人民醫院倫理委員會批準。患者均簽署臨床研究知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 給藥方案 對照組：血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)+他汀類藥物+口服抗凝劑；觀察組：ACEI或ARB+他汀類藥物+LMWH(蘇可諾，江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司，5 000 IU，皮下注射，每日1次，每月注射不少于20次，女性患者避開月經期注射)。療程均為6個月。

1.2.2 觀察指標 分別于治療前、治療后1、3、6個月，采用常規生化方法，測定兩組24 h尿蛋白定量、血肌酐(Scr)、尿肌酐(UCr)、凝血酶原時間( PT)、凝血酶時間(TT)及活化部分凝血活酶時間(APTT)。用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測尿轉化生長因子β1(TGF-β1)和層粘蛋白(LN)水平(試劑盒分別購自美國 R&D及Rapidbio公司)，所測結果用UCr進行校正。

1.2.3 副作用 觀察出血傾向、肝功能損害、血小板減少、藥物過敏或其他毒副作用。

2 結 果

2.1 兩組患者24 h尿蛋白定量比較 對照組和觀察組24 h尿蛋白定量在治療前差異無統計學意義(P>0.05)，兩組在治療1、3、6個月后尿蛋白量均依次明顯減少(P<0.05)；與對照組相應時間點比較，觀察組尿蛋白量減少更為顯著(P<0.05)，見表1。

表1 不同干預因素對患者24 h尿蛋白

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與治療1月后比較;c：P<0.05，與治療3月后比較；d：P<0.05，與對照組相應時間點比較。

2.2 兩組患者尿TGF-β1、LN 排泌的比較 兩組間TGF-β1、LN水平在治療前無顯著差異(P>0.05)，在治療1月、3月及6月后二者依次明顯減少(P<0.05)；與對照組相應時間點比較，觀察組TGF-β1、LN水平減少更為顯著(P<0.05)，見表2。

表2 不同干預因素對患者尿TGF-β1(ng/mmol·Cr)、LN(μg/mmol·Cr)排泌的影響

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與治療1月后比較;c：P<0.05，與治療3月后比較；d：P<0.05，與對照組相應時間點比較。

2.3 兩組患者Scr水平比較 對照組有13例，觀察組有15例患者Scr>133 μmmol/L，故對這部分患者進行了亞組分析。兩組間Scr水平在治療前無顯著差異(P>0.05)。治療6月后，對照組Scr水平有下降趨勢，但無統計學意義(P>0.05)；觀察組Scr水平較治療前及對照組相應時間點均明顯降低(P<0.05)，見表3。

表3 不同干預因素對患者Scr水平的

a：P<0.01，與治療前比較；b：P<0.05，與對照組相應時間點比較。

2.4 不良反應 治療期間，兩組患者血小板數、PT、TT、APTT均未見明顯異常，觀察組除注射部位出現瘀斑外未見其他不良反應。

3 討 論

蛋白尿、高血壓、腎功能減退及腎臟組織學損害是導致IgA腎病進展的重要臨床危險因素[5]，減少蛋白尿是延緩其腎功能衰竭的重要治療措施之一。本組為期6個月的臨床研究結果顯示，RAS抑制劑聯合LMWH治療可更明顯減少IgA腎病患者蛋白尿，改善腎功能，提示LMWH較一般抗凝劑具有更好的臨床治療效果。觀察組在治療1、3、6個月后24 h尿蛋白定量均較對照組明顯減少，差異有顯著性，提示LMWH具有更好的降低蛋白尿作用。

蛋白尿是腎臟固有細胞活化和炎癥細胞浸潤的結果。LMWH可抑制炎癥刺激導致的腎小球系膜細胞增殖、信號轉導，減少細胞凋亡[6]。Hedberg等[7]對鼠狼瘡性腎炎易感模型的研究顯示，LMWH通過抑制化學趨化因子受體-2(CCR2)、白細胞介素-1β(IL-1β)和Toll樣受體7(TLR7)的基因表達而抑制腎臟固有細胞的活性和炎癥細胞的浸潤，抑制免疫復合物在腎臟沉積，這可能是LMWH減少IgA腎病患者蛋白尿的機制之一。LMWH還可抑制補體活化、改變GBM的電荷分布及硫酸軟骨素/硫酸皮膚素蛋白聚糖類(CS/DSPGs)的構成，CS/DSPGs增加可直接或間接調節TGF-β1的活性而發揮腎臟保護作用。這些研究提示LMWH可能通過多種機制減少蛋白尿[8]。

TGF-β1是導致GBM增厚，系膜擴增、腎小球硬化的關鍵性細胞因子，可通過自分泌、旁分泌和內分泌的方式誘導細胞表型轉化，促進ECM(LN、Ⅲ型膠原、Ⅳ型膠原等)的表達分泌，從而促進纖維化的形成。腎組織中TGF-β1和ECM的表達程度可作為評判IgA腎病組織損傷程度和臨床預后的重要指標[9]。尿TGF-β1和ECM的檢測可反映其在腎組織中的表達[10]。Pecly等[8]對單側輸尿管結扎(UUO)鼠模型研究顯示，LMWH通過下調腎組織膠原、LN和TGF-β1表達而延緩梗阻性腎病纖維化進程。Jiao等[11]研究表明，纈沙坦聯合LMWH治療可更顯著抑制TGF-β1在糖尿病鼠腎組織的表達，抑制GBM增厚，減少系膜擴增，減少ECM 中IV型膠原、LN堆積，進一步減少糖尿病鼠蛋白尿。本研究結果顯示，聯合LMWH治療可顯著減少IgA腎病患者尿TGF-β1和LN水平，提示LMWH可抑制IgA腎病患者腎組織中TGF-β1和LN的表達，從而抑制腎臟纖維化進程。

對Scr>133 μmmol/L亞組分析結果顯示，治療6個月后，觀察組IgA腎病患者Scr水平明顯降低，提示LMWH對腎小球濾過功能亦有改善作用，該作用可能與其改善腎臟組織病理學、改善腎小球濾過膜通透性等有關[11]。

肝素的主要不良反應為自發性岀血，LMWH是由普通肝素解聚制備而成的一類相對分子質量較低的肝素的總稱，其岀血的發生率遠遠低于普通肝素。本研究6個月觀察期內，聯合LMWH治療組患者除注射部位出現瘀斑外，血小板數、PT、TT、APTT均未見明顯異常，提示LMWH安全性較好，不需要進行凝血功能方面的特別監測。

總之，本研究結果顯示，聯合LMWH治療可進一步減少IgA腎病患者的蛋白尿，改善其腎功能，而且出血危險性小，無需特別監護，便于長期應用。然而，由于觀察期較短，其遠期療效有待進一步探討。

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Observation on effect of low molecular weight heparin in treating IgA nephropathy

XieQunxing,JieDonglan,HeKuimao

(DepartmentofInternalMedicine,GuangchangCountyPeople′sHospital,Guangchang,Jiangxi344900,China)

Objective To explore the effect of low molecular weight heparin (LMWH) in immunoglobulin A nephropathy(IgAN).Methods Totally 57 patients with IgAN were randomly assigned to two groups:the control group[(treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitor(ACEI) or angiotensin receptor blocker(ARB) plus statins and oral anticoagulant]; the observation group(treatment of the same as the control group but instead LMWH for oral anticoagulant).All patients were treated for 6 months.24 h urinary protein excretion,serum creatinine,prothrombin time(PT),thrombin time(TT) and activated partial thromboplastin time(APTT) were measured before treatment and at 1,3,6 months after treatment respectively.The level of urinary transforming growth factor-β1(TGF-β1) and laminin(LN) were assayed with the enzyme linked immunosorbent assay(ELISA).Results Compared with the control group,24 h urinary protein excretion,urinary TGF-β1and LN levels in the observation group were all decreased at 1,3,6 months after treatment (P<0.05).After 6-month treatment,serum Scr level in the observation group(syubgroup) was decreased significantly compared with the control group(subgroup)(P<0.05).There were no significant differences in PT,TT and APTT before and after treatment between the two groups (P>0.05).Conclusion The combination therapy with LMWH can further decrease proteinuria and ameliorate the renal function of IgAN.

low molecular weight heparin; IgA nephropathy; proteinuria

謝群興，男,主治醫師,主要從事腎小球疾病研究。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.07.024 文獻標識碼：A 文章編號：1673-4130(2016)07-0930-03

2015-11-20)