高同型半胱氨酸血癥與腦梗死相關性臨床研究進展

江賢智

【摘要】高同型半胱氨酸血癥（HHcy）與腦梗死呈正相關，是導致患者腦梗死的危險因素。據研究顯示，同型半胱氨酸（Hcy）與腦梗死關系密切，而補充葉酸、維生素B12能顯著降低同型半胱氨酸水平。近年來，隨著高同型半胱氨酸血癥與腦梗死相關性研究的不斷深入，對于高危人群的篩選、病情監測、治療和預后均有重要的借鑒和指導意義。

【關鍵詞】高同型半胱氨酸血癥；腦梗死；相關性；研究進展

【中圖分類號】R4 【文獻標識碼】A 【文章編號】1671-8801（2016）02-0019-02

腦血管疾病是致死率和致殘率較高的一種疾病，其中80%屬于缺血性。腦血管疾病的危險因素有很多，吸煙、酗酒、糖尿病、高血壓、高血脂等是三大公認的高危因素。隨著研究的不斷深入，發現HHcy是腦梗死的一個新的獨立危險因素，但HHcy導致腦卒中的機制尚不完全清楚。現筆者將對高同型半胱氨酸血癥（HHcy）與腦梗死相關性研究作統一概述。

1.同型半胱氨酸（Hcy）的形成和代謝

同型半胱氨酸是蛋氨酸代謝循環過程中的中間產物，是一種含巰基的氨基酸，由甲硫氨酸轉甲基后生成。Hcy在人體內以還原型、胱氨酸、高半胱氨酸-高半胱氨酸及高半胱氨酸-胱氨酸二硫化物混合氧化型等形式存在[1]。

Hcy 的三條代謝途徑：（1）維生素B12作為輔助因子，在蛋氨酸合成酶和N5，N10- 亞甲基四氫葉酸還原酶的作用下，重新合成蛋氨酸。（2）維生素B6作為輔助因子，在胱硫醚-β合成酶的作用下，使其與縮氨酸結合成胱硫醚，并在其他酶的催化下分解成為α-丁酮酸和胱氨酸。（3）Hcy釋放到細胞外基質，在血漿中主要以游離（20%左右）和與蛋白結合（80%左右）兩種形式存在，總稱為Hcy。

2. 水平升高的影響因素

2.1遺傳因素（1）MTHFR基因位于人的常染色體上，其中至少有7個位點容易發生基因突變，研究發現，位于第4外顯子的C677T堿基最易突變。當第4外顯子的C677T堿基T轉換為堿基C時，將產生活性低、不耐熱的MTHFR，從而導致Hcy在血漿中的水平升高。MTHFR基因突變主要分為純合型、雜合型和野生型，其中，純合型突變對Hcy水平的影響是最大的。因研究中涉及的人群不同，兩者雖然存在一定的關系，但是，目前關于MTHFR突變型基因與腦梗死的發病聯系尚沒有定論。（2）CBS基因：CBS基因突變范圍較廣，截至目前，總共發現了100個以上的突變位點，其中與冠心病和腦梗死相關的有2個，位于307密碼子上的G919A和278密碼子上的T833C。G919A編碼的絲氨酸被甘氨酸取代，T833C編碼的蘇氨酸被異亮氨酸取代，研究認為，可能是基因突變影響了CBS的活性，減弱了其與5-磷酸-吡哆醇和血紅素的作用，從而引起了Hcy濃度升高。

2.2營養因素葉酸、維生素B6、維生素B12 等物質是Hcy代謝過程中的輔助酶，對促進Hcy代謝具有至關重要的作用，維生素B6、葉酸、維生素B12 的濃度與Hcy水平呈負相關，一旦三種物質的濃度降低，就會引起Hcy濃度升高。臨床研究發現，通過補充維生素B6、維生素B12和葉酸，可降低18%左右的腦梗死事件，尤其當Hcy在降低20%時，腦梗死發生的風險指數會明顯降低。但對于維生素B6等物質是否能夠引起HHcy尚無明確定論。

2.3除了以上提到的因素外，患者的性別、年齡、種族、體重、生活習慣、服藥種類及連續服藥時間等均與Hcy水平有一定的關系。如當腎功能受損腎組織被破壞時，會出現腎組織中的Hcy代謝受阻現象，從而引起Hcy在腎內積聚，大量Hcy進入血液后，引起了Hcy水平的整體升高。除了腎功能受損，牛皮癬、糖尿病、白血病、甲狀腺功能低下、惡性腫瘤等疾病同樣會引起血漿中的Hcy濃度升高。Hcy的水平與性別有關，隨著年齡的增長，男性體內的Hcy水平顯著高于女性，該現象被認為與雄性激素、肌酐濃度及骨骼發育水平有關。另外，絕經后女性體內的Hcy顯著高于絕經前，可能與雌激素水平有關。藥物（利尿劑、避孕藥、左旋多巴、抗癲癇藥等）均會引起Hcy水平升高。Hcy升高與吸煙、嗜酒、食物等因素相關。

3.HHcy與腦梗死的關系

一項關于腦梗死與Hcy的研究表明，血漿中的Hcy每增加5umol/L，其罹患腦梗死的風險就相應的增加了1.65倍；若血漿中的Hcy在原有水平上降低3umol/L，腦梗死風險將降低15%以上。

另有研究表明，主動脈弓粥樣硬化斑塊病變加重患者的Hcy水平顯著低于加重患者，術后隨訪發現，主動脈弓粥樣硬化斑塊病變加重者（Hcy水平較高）再次發生缺血性血管事件的概率顯著高于未加重者（Hcy水平低）。說明HHcy可能與缺血性血管事件復發有關，其原因可能是受到了HHcy的血管毒性引起的血管損傷和血液高凝的影響[4]。

4.HHcyy與腦梗死的理論基礎

4.1 HHcy與血管內皮細胞損傷高濃度的Hcy會逐漸破壞血管壁彈力層和膠原纖維，引起內皮細胞形態和功能上的改變，從而導致內皮細胞損傷，促進血栓和動脈粥樣硬化的形成。可能存在的機制：在超氧化陰離子自由基、過氧化物、羥基等作用下，抑制NO的合成和促進其降解，從而降低了NO的生物利用度，阻礙NO 介導的內皮依賴性血管舒張途徑。Hcy不僅可以通過產生超氧化物陰離子，造成血管內皮細胞的損傷。Hcy還能阻斷人參皂甙的保護作用，在氧化應激機制的作用下，引起嚴重的血管病變[5]。

4.2 在對動物進行HHcy對血管平滑肌細胞的影響實驗發現時，發現HHcy使主動脈上的血管平滑肌細胞數量增值了3倍，血管內膜發生超長增生現象，從而也增加了動脈粥樣硬化的潛在風險。另外，高濃度的HHcy能夠促進DN合成，使細胞由靜止期進入快速分裂期，促進了平滑細胞的增殖。

4.3 對凝血功能的影響：HHcy能破壞機體凝血和纖溶之間的平衡，使機體處于血栓前狀態[3]。可能機制包括：①HHcy能破壞機體凝血和纖溶之間的平衡，通過抑制蛋白C活性和血栓調節蛋白表達，降低內皮細胞的抗凝作用；②阻礙硫酸乙酰肝素的合成，降低抗凝血酶的抗凝作用；③激活凝血因子，抑制抗凝物質的表達。④HHcy還能增強血小板的聚集功能，激活凝血因子[6]。

4.4 影響脂質代謝①高濃度的HHcy能干擾低密度脂蛋白代謝的轉錄因子和信號傳導途徑，勁兒加速LDL-C的氧化，減弱了HDL-C的保護作用。與Hcy結合低密度脂蛋白極易發生聚集和自發沉淀，從而引起膽固醇的積累，誘導單核細胞轉變為泡沫細胞，使低密度脂蛋白在泡沫細胞中堆積，同型半胱氨酸化的低密度脂蛋白能改變NO的代謝和影響內皮細胞的功能，從而影響血脂代謝。②HHcy可增加纖維蛋白與α-脂蛋白細胞間親和力，從而抑制纖維蛋白和纖溶酶原的結合。

4.5 HHcy對內質網應激機制的影響國外動物實驗發現，加入5mmol/l的Hcy于體外培養的大鼠血管平滑肌細胞后，免疫雜交結果顯示，磷酸化細胞外信號調節的激酶受到激活[7]。Hcy可誘導凋亡細胞壞死，而凋亡細胞壞死依賴內質網應激轉導子信號，引發持久JNK活化，因此半胱氨酸誘導的內質網應激機制，可能對動脈粥樣硬化損傷會產生不利影響。

5.結語

腦血管疾病是威脅中老年人生命健康的高危因素之一，具有發病率、致殘率、致死率高的特點。國內外大量研究發現，維生素B6、維生素B12及葉酸等營養物質的缺乏，可能會增加缺血性腦血管疾病的風險。我國民眾對上述的3種物質的攝入量遠低于發達國家，因此通過采取強化維生素B族、葉酸攝入和其他預防方式，對于降低我國腦血管疾病發病率具有重大意義。

參考文獻：

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