抗結(jié)核藥物所致肝損傷再次給藥方案探討

田濤　謝紅東　李爽

565100　貴州　銅仁市思南縣人民醫(yī)院感染科(田濤) ；臺(tái)州市立醫(yī)院感染科(謝紅東)；思南縣民族中醫(yī)院(李爽)

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抗結(jié)核藥物所致肝損傷再次給藥方案探討

田濤謝紅東李爽

565100貴州銅仁市思南縣人民醫(yī)院感染科(田濤) ；臺(tái)州市立醫(yī)院感染科(謝紅東)；思南縣民族中醫(yī)院(李爽)

【摘要】目的了解結(jié)核病患者抗結(jié)核治療中發(fā)生藥物性肝損傷的情況，回顧性研究抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)肝損傷后采取不同方案再次給藥后導(dǎo)致再次肝損傷的發(fā)生率。方法依照抗結(jié)核藥物所致肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)及其監(jiān)測(cè)方案,篩選出抗結(jié)核藥物性肝損傷病例共32例。依據(jù)治療方式的不同將上述研究對(duì)象根據(jù)2013年10月第36卷第10期《中華結(jié)核和呼吸雜志》中“抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷診斷與處理”專(zhuān)家建議提出幾點(diǎn)方案對(duì)32例病例進(jìn)行分組([1])，分為治療A、B、C組，并根據(jù)專(zhuān)家組提出三點(diǎn)再次給藥建議方案, 了解不同方案再次給藥導(dǎo)致再次肝損傷的發(fā)生率；治療A組篩選出10例：?jiǎn)渭冝D(zhuǎn)氨酶增高而無(wú)膽紅素升高或黃疸者，待轉(zhuǎn)氨酶<3倍ULN時(shí)，可加鏈霉素(或阿米卡星)聯(lián)合乙胺丁醇、異煙肼，每周復(fù)查肝功能，肝功能進(jìn)一步恢復(fù)則加利福平或利福噴丁，待肝功能完全恢復(fù)正常后，視其肝臟基礎(chǔ)情況是否加吡嗪酰胺。治療B組篩選出18例：轉(zhuǎn)氨酶增高伴膽紅素升高或黃疸者，待轉(zhuǎn)氨酶降至<3倍ULN，膽紅素<2倍ULN，可加鏈霉素(或阿米卡星)聯(lián)合乙胺丁醇、左氧氟沙星；如果肝功能進(jìn)一步恢復(fù)則加異煙肼，肝功能完全恢復(fù)正常后視其肝臟基礎(chǔ)情況是否加利福平和吡嗪酰胺。C組篩選出4例，為對(duì)于肝損傷合并過(guò)敏反應(yīng)(伴發(fā)熱、皮疹)的患者，待機(jī)體過(guò)敏反應(yīng)全部消退后再逐個(gè)試用抗結(jié)核藥物。觀察3組患者藥物性肝損傷的再發(fā)率。結(jié)果(1)1150例患者中,抗結(jié)核藥物性肝損傷篩選出病例共32例，發(fā)生率2.78%。(2)A組方案藥物性肝損傷再發(fā)率為20%，B組藥物性肝損傷再發(fā)率為33.3%，C組藥物性肝損傷再發(fā)率為100%；總發(fā)生率37.5%。差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(3)各種抗結(jié)核藥物吡嗪酰胺18.75%，利福平12.5%，異煙肼6.25%，乙胺丁醇0%，鏈霉素3.125%。結(jié)論(1)抗結(jié)核藥物所致肝損傷發(fā)生率接近文獻(xiàn)相關(guān)報(bào)道2.55%([1])；(2)3組再次給藥方案中，以A組發(fā)生率最少，其次為B組，C組發(fā)生率最高；A、B組為安全、有效的再次給藥方案，適合在臨床上推廣，而C組方案發(fā)生率高建議不作為推薦；(3)各種抗結(jié)核藥物中以吡嗪酰胺發(fā)生率最高，其次為利福平，異煙肼在其后，建議最好少選擇吡嗪酰胺和利福平，改為阿米卡星聯(lián)合左氧氟沙星代替，減少再次肝損傷的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】藥物性肝損傷；抗結(jié)核；治療方案

在結(jié)核病抗肺結(jié)核治療過(guò)程中可能發(fā)生各種不同程度的藥物不良反應(yīng)，其中，以抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷(DILI)較為多見(jiàn)，危害性也是最大，是我國(guó)DILI的常見(jiàn)類(lèi)型之一。目前，國(guó)內(nèi)外尚缺乏統(tǒng)一的抗結(jié)核藥所致DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)和處理指南，且DILI發(fā)生后再次給藥的研究尚較少。為尋求安全、有效的再次給藥方案，研究者在臨床工作中采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病分會(huì)“抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專(zhuān)家建議”推薦的治療方案[1]，分別采用了3種不同方式的給藥，以觀察不同給藥方式對(duì)患者再發(fā)肝損傷的影響，為臨床治療提供客觀DILI依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料和方法

一、研究對(duì)象

采用回顧性研究抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)肝損傷后采取不同方案再次給藥后導(dǎo)致再次肝損傷的發(fā)生率。經(jīng)過(guò)對(duì)2014年6月-2015年6月我院住院和門(mén)診病例登記及隨訪的1150例患者中,篩選出抗結(jié)核藥物性肝損傷病例共32例，其中男性22例，女性10例，年齡18～78歲。依據(jù)治療方式的不同將上述研究對(duì)象根據(jù)2013年10月第36卷第10期《中華結(jié)核和呼吸雜志》中“抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷診斷與處理”專(zhuān)家建議提出幾點(diǎn)方案將抗結(jié)核藥物性肝損傷32例病例進(jìn)行分組[1]，分為治療A、B、C組，并根據(jù)專(zhuān)家組提出三點(diǎn)再次給藥建議方案, 了解不同方案再次給藥導(dǎo)致再次肝損傷的發(fā)生率；治療A組篩選出10例；治療B組篩選出18例；治療C組篩選出4例患者。觀察3組患者藥物性肝損傷的再發(fā)率。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：確診病例為(1)發(fā)生時(shí)間與DILI發(fā)病規(guī)律相一致，初用抗結(jié)核藥物后，多數(shù)發(fā)生在5 d～2個(gè)月，有特異質(zhì)反應(yīng)者可發(fā)生在5 d內(nèi)；(2)臨床過(guò)程表現(xiàn)為停藥后異常肝臟生化指標(biāo)迅速恢復(fù)，肝細(xì)胞損傷型ALT峰值水平在8 d內(nèi)下降大于50%為高度提示，在30 d內(nèi)為重要提示；膽汁淤積性血清ALP或總膽紅素峰值水平在18 d內(nèi)下降大于50%為重要提示；(3)必須排除其他病因或疾病所致；(4)再次用藥反應(yīng)陽(yáng)性，有再次用藥后肝損傷復(fù)發(fā)史，肝酶活性水平升高大于或等于2倍ULN。符合上述中1、2、3或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)，加上第4項(xiàng)，均可以診斷DILI[2]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①不分年齡和性別；②符合初治肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)者；③既往未接受抗結(jié)核藥物治療者[2]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①急、慢性病毒性肝炎者；②慢性肝病者；③既往有長(zhǎng)期飲酒史者；④合并使用其他具有肝毒性藥物者；⑤營(yíng)養(yǎng)不良、妊娠及哺乳期婦女[3]。

保肝方案：主要保肝藥物還原谷胱甘肽和甘草酸制劑，退黃選用舒肝寧。

二、治療方法

(一)停藥和保肝治療時(shí)機(jī)：所有患者在確診為DILI后，僅僅ALT小于3倍ULN，無(wú)明顯癥狀，無(wú)黃疸，可在密切觀察下保肝治療，并酌情停用肝損傷發(fā)生率高的藥物。ALT小于3倍ULN，或膽紅素大于2倍ULN，停用肝損傷發(fā)生率高的藥物，保肝治療。ALT大于5倍ULN，ALT小于3倍ULN但伴有黃疸、惡心等，總膽紅素大于3倍ULN，應(yīng)立即停用所有抗結(jié)核藥物。保肝藥物還原谷胱甘肽和甘草酸制劑，退黃選用舒肝寧等治療。對(duì)于肝損傷合并過(guò)敏反應(yīng)(伴發(fā)熱、皮疹)的患者，待機(jī)體過(guò)敏反應(yīng)全部消退后再逐個(gè)試用抗結(jié)核藥物。

(二)3組具體治療方案：A組如果單純轉(zhuǎn)氨酶增高而無(wú)膽紅素升高或黃疸者，待轉(zhuǎn)氨酶<3倍ULN時(shí)，可加鏈霉素(或阿米卡星)聯(lián)合乙胺丁醇、異煙肼，每周復(fù)查肝功能，肝功能進(jìn)一步恢復(fù)則加利福平，待肝功能完全恢復(fù)正常后，視其肝臟基礎(chǔ)情況是否加吡嗪酰胺。B組轉(zhuǎn)氨酶增高伴膽紅素升高或黃疸者，待轉(zhuǎn)氨酶降至<3倍ULN，膽紅素<2倍ULN，可加鏈霉素(或阿米卡星)聯(lián)合乙胺丁醇、左氧氟沙星；如果肝功能進(jìn)一步恢復(fù)則加異煙肼，肝功能完全恢復(fù)正常后視其肝臟基礎(chǔ)情況是否加利福平和吡嗪酰胺。對(duì)于肝損傷合并過(guò)敏反應(yīng)(伴發(fā)熱、皮疹)的患者，待機(jī)體過(guò)敏反應(yīng)全部消退后再逐個(gè)試用抗結(jié)核藥物。(藥物用法及用量：鏈霉素0.75 g/d或阿米卡星0.5 mg/d，乙胺丁醇0.75 g/d、異煙肼0.3 g/d，吡嗪酰胺1.5 g/d，利福平0.45～0.6 g/d)

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果

一、各組患者治療中不同方案及各種抗結(jié)核藥物導(dǎo)致再次肝損傷差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

二、結(jié)果

(一)1150例患者中,抗結(jié)核藥物性肝損傷篩選出病例共32例，發(fā)生率2.78%。

(二)A組方案藥物性肝損傷再發(fā)率為20%；B組藥物性肝損傷再發(fā)率為33.3%；C組藥物性肝損傷再發(fā)率為100%；總發(fā)生率37.5%。差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1　再次應(yīng)用抗肺結(jié)核藥物后發(fā)生再次肝損傷的比較及發(fā)生肝損傷的比例[例(%)]P<0.05

(三)各種抗結(jié)核藥物再次應(yīng)用后再次肝損傷比例為吡嗪酰胺18.75%，利福平12.5%，異煙肼6.25%，乙胺丁醇0%，鏈霉素3.125%。

討論

抗結(jié)核治療肺結(jié)核是目前臨床治療結(jié)核病的基礎(chǔ)，但是大多數(shù)抗結(jié)核藥物的毒副作用較大，導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種藥物性并發(fā)癥，是抗結(jié)核治療中的常見(jiàn)問(wèn)題。尤其是發(fā)生DILI，如果患者因DILI不得不中止抗結(jié)核治療,其后果的嚴(yán)重性不亞于DILI本身。所以，預(yù)防和治療DILI關(guān)系到抗結(jié)核治療的成功和減少耐藥的關(guān)鍵[3]。抗結(jié)核治療中藥物性肝損傷(DILI)的診治，目前尚缺乏臨床診治指南和專(zhuān)家共識(shí)。這既是臨床工作者的迫切需要，也是業(yè)界亟需共同努力解決的問(wèn)題。DILI臨床表現(xiàn)多變，患者發(fā)生DILI后病情輕重不一,輕者可表現(xiàn)為一過(guò)性氨基轉(zhuǎn)移酶升高,重者出現(xiàn)肝功能衰竭，且病死率較高。多以乏力、納差、尿黃、惡心及右上腹不適為主，部分可出現(xiàn)黃疸；初用抗結(jié)核藥物后，多數(shù)發(fā)生在5 d～2個(gè)月，有特異質(zhì)反應(yīng)者可發(fā)生在5 d內(nèi)[4]。總體上看發(fā)生率印度DILI較高(8%～10%)；在美國(guó)小于1%。我國(guó)曾進(jìn)行一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的前瞻性研究，觀察4304例肺結(jié)核抗結(jié)核治療患者，其中106例發(fā)生DILI，累計(jì)發(fā)生率2.55%。其中以異煙肼、吡嗪酰胺、利福平發(fā)生率較高[5]。

通過(guò)回顧性對(duì)1150例患者抗結(jié)核藥物性肝損傷篩選出病例共32例，發(fā)生率2.78%。其DILI發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)道接近。同時(shí)通過(guò)上述表1也可以看出，各種抗結(jié)核藥物中以吡嗪酰胺18.75%最高>利福平12.5%>異煙肼6.25%>鏈霉素3.125%>乙胺丁醇0%。比較而言，研究發(fā)現(xiàn)吡嗪酰胺發(fā)生率最高。3組再次給藥治療方案比較，A組方案藥物性肝損傷再發(fā)率為20%；B組藥物性肝損傷再發(fā)率為33.3%；C組藥物性肝損傷再發(fā)率為100%；總發(fā)生率37.5%。差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明A、B組為安全、有效的再次給藥方案，適合在臨床上推廣，而C組方案再次DILI發(fā)生率高，建議不作為推薦。分析原因，可能A、B兩組系抗結(jié)核藥物所致中毒性肝損傷機(jī)制；而C組系免疫性肝損傷機(jī)制，此種免疫性肝損傷的發(fā)生與用藥劑量無(wú)密切關(guān)系[5]。因此，我們建議最好少選擇吡嗪酰胺和利福平，改為阿米卡星聯(lián)合左氧氟沙星代替，減少再次肝損傷的發(fā)生率。

參考文獻(xiàn)

1中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病分會(huì).抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專(zhuān)家建議.中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,10:1001-1005.

2徐張巍,李楊,許建明. 抗結(jié)核藥物性肝損傷適應(yīng)現(xiàn)象的臨床研究. 中華肝臟病雜志, 2013,11:228-230

3張俊仙,吳雪瓊.抗結(jié)核藥物所致肝損傷的分子機(jī)制.中國(guó)防癆雜志, 2014, 25:356-358.

4雷建平,吳雪瓊,張文宏.抗結(jié)核藥物所致肝損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素及臨床處置對(duì)策.中國(guó)防癆雜志,2013，35：858-864.

5謝紅東，楊亦德，侯偉，等. 抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)肝損傷后兩種不同再次給藥方案的比較研究. 國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志,2013,40:27-30.

(本文編輯：易玲)

(收稿日期：2015-07-20)

通信作者：田濤，Email：1079989793@qq.com

基金項(xiàng)目：貴州省銅仁市科技局課題(2014)92-3號(hào)