帕金森病與癌癥發病相關機制研究進展

潘鵬偉　王雪晶　丁雪冰　何一昕　梁東曉　方艷博　劉丹丹　滕軍放　苗　旺

鄭州大學第一附屬醫院神經內科　鄭州　450052

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帕金森病與癌癥發病相關機制研究進展

潘鵬偉王雪晶丁雪冰何一昕梁東曉方艷博劉丹丹滕軍放苗旺△

鄭州大學第一附屬醫院神經內科鄭州450052

【摘要】帕金森病(Parkinson’s disease PD)是一種臨床常見的神經系統退行性疾病。大量流行病學調查證實：PD患者中癌癥發病風險較普通人群低，除了黑色素瘤以及乳腺癌等，它們在PD患者中發生風險高于一般人。許多學者就其機制提出了相關理論，認為導致兩者相關的因素包括吸煙等環境因素以及遺傳基因作用等。本文就對近年來發表的有關PD與癌癥發病相關機制研究進展的文獻作一綜述。

【關鍵詞】帕金森??；癌癥；吸煙；基因

帕金森病，又名震顫麻痹，是一種臨床常見的神經系統退行性疾病，其病理特征包括黑質多巴胺能神經元大量變性丟失以及殘留的神經元胞質內出現路易小體(Lewy bodies)。PD的發病機制復雜，包括遺傳、環境及老齡化等多種因素共同作用。癌癥是一類細胞克隆性異常增生形成的惡性疾病。癌癥的發生是在多種危險因素參與下細胞的癌基因激活和(或)抑癌基因失活的結果。早在1954年，Doshy就發現“震顫麻痹患者中，癌癥的發生較為罕見”。此后帕金森病與癌癥的關系逐漸被學者重視，學者們通過流行病學研究探討PD與癌癥發生之間的聯系，并從中找出可能存在的機制、影響因素。本文擬對PD患者癌癥發病率的流行病學研究及相關機制進行概述。

1流行病學研究

關于帕金森病及癌癥的流行病學研究已經進行了數十年。通過從英國所有醫院信息庫及死者資料中搜索信息，進行數據統計，Ong等[1]發現219 194例患者在確診PD后罹患原發性惡性腫瘤的相對危險度為0.92(95%置信區間=0.91～0.93)，提示PD患者癌癥發病率降低。在研究的30種癌癥中，有11種癌癥發病風險降低，且在統計學上與PD相關，其中包括吸煙相關癌癥如肺癌、膀胱癌，還包括與吸煙無關的癌癥如結直腸癌、非霍奇金淋巴瘤。發病危險提高的癌癥有6種，包括腦及腦膜惡性腫瘤、乳腺癌、黑色素瘤、腎及輸尿管癌。通過對1964—2009年記錄的PD患者進行癌癥發病率的評估，Wirdefeldt等[2]發現吸煙相關癌癥的發病率下降(危險指數(HR)=0.87)，而黑色素瘤的患病風險無論是在診斷PD之前還是之后均增高。Rugbjerg等[3]通過對既往數據再次分析，發現PD患者癌癥風險總體是降低的[標準化發病率比(SIR)=0.86]，其中吸煙相關癌癥(SIR=0.65)和與吸煙無關癌癥(SIR=0.79)發病風險與總體結果保持一致，除了惡性黑色素瘤(SIR=1.41)、非黑色素瘤皮膚癌(SIR=1.29)及女性乳腺癌(SIR=1.17)在PD患者中風險增加。從上述流行病學研究可以看到，PD與大多數癌癥之間存在負相關的聯系，包括吸煙相關癌癥和與吸煙無關癌癥，黑色素瘤、乳腺癌等除外，它們在PD患者中發生風險增加。

PD的主要病理改變是細胞凋亡，而癌癥則是細胞增殖，對應細胞生長發育的兩個極端。兩者同時發生的機制尚不明確，學者們為此提出許多理論猜想。

2PD與黑色素瘤

黑質多巴胺能神經元大量丟失見于PD患者，多巴胺的合成底物為左旋絡氨酸。黑色素主要聚集在皮膚、毛發，形成膚色、發色，它的合成同樣以左旋絡氨酸為底物，且兩者擁有共同的中間產物(圖1)，以及共同的生化過程。

圖1　絡氨酸代謝途徑

2.1α-突觸核蛋白(α-synclein α-syn)參與PD及惡性黑色素瘤的機制α-syn是參與PD形成的一種蛋白，它在黑質紋狀體神經元內沉積，是路易小體的重要組成成分。α-syn同樣分布在交感神經節、腸道神經系統、迷走神經、腎上腺髓質及皮膚等部位。研究表明黑色素瘤細胞內高表達α-syn[4]。盡管存在于多巴胺能神經元及黑色素瘤細胞，但α-syn的作用卻不相同。Pan等[5]用紫外光(UVB)照射黑色素瘤細胞系A375、SK-MEL-28及多巴胺能神經元細胞系SH-SY5Y、PC12，發現四種細胞系均受刺激合成黑色素。當黑色素瘤細胞表達α-syn后，UVB照射后細胞中黑色素含量下降，提示在黑色素瘤細胞中α-syn抑制黑色素的合成。但是當多巴胺能神經元過高表達α-syn后，黑色素的含量卻是上升的。由此認為α-syn影響PD與黑色素瘤發生是通過不同作用原理進行的。Israeli等[6]學者在表達人類A53T突變α-syn的轉基因PD模型小鼠上發現黑色素瘤細胞系B16可以在其體內生長，而且在黑色素瘤細胞中發現了α-syn。

2.2遺傳因素丹麥的一項病例對照研究顯示帕金森發病數年至數十年前，惡性黑色素瘤發生風險升高[7]。我們有理由猜測PD與黑色素瘤之間存在共同的遺傳學基礎。為了驗證該猜想，Gao等[8]對美國兩項隊列研究HPFS以及NHS的參與者進行統計，發現一級親屬有黑色素瘤病史的參與者PD發生的風險提高。Kareus等[9]調查了2 998例因PD去世的患者及他們的三級親屬，發現各級親屬中黑色素瘤的風險均增高。不僅如此，黑色素瘤患者及他們的三級親屬中因PD死亡的風險同樣增高。二、三級親屬與先證者擁有相同環境因素的可能性較小，該因素可基本排除，說明遺傳因素起決定性作用。

黑色素皮質激素受體1(melanocortin 1 receptor，MC1R)基因MC1R基因主要調控人類色素表型，其突變可產生紅色毛發表型，增加皮膚黑色素瘤發生風險。MC1R同樣在神經元中表達，它被發現可以誘導NURR1表達，NURR1則是黑質多巴胺能神經元生長的必要因素[10]。學者們測定PD患者MC1R基因突變類型發現，p.R160W突變可能與PD風險增加有關[11]。

2.3藥物因素左旋多巴是黑質紋狀體多巴胺以及皮膚細胞黑色素合成的底物(圖1)，自1972年Skibba提出左旋多巴導致PD患者黑色素瘤復發，左旋多巴的致癌副作用被提及。在DATATOP試驗中，Constantinescu等[12]觀察到與一般人群相比，服用左旋多巴的人黑色素瘤發生率升高，但是服用藥物前后黑色素瘤發生率相近，說明PD患者發生黑色素瘤的風險與左旋多巴關系不大。

3PD與非黑色素瘤癌癥

3.1吸煙吸煙作為危險因素，與許多癌癥發病直接相關。研究表明吸煙與PD呈負相關，吸煙者中PD患病率比不吸煙的人低60%[13]。調查顯示不具有獵奇性格的人患PD的可能性增高，并且有意規避吸煙[14]。有學者進一步觀察到，戒煙者PD發生風險隨著戒煙時間的延長而增加，戒煙25 a以后吸煙的保護作用便會消失[15]。其機制可能是吸煙可以防止機體受到有害環境因素的損害，如β-六氯環己烷[16]，而β-六氯環己烷被發現在PD患者血清中聚集，也許與PD的發生有關。流行病學研究同樣發現PD患者吸煙的人數相對減少[17]，原因可能是PD患者多伴有運動障礙，吸煙對于他們來說較為困難。Driver等[18]在一項前瞻性調查發現PD患者中吸煙者患吸煙相關癌癥的風險下降(RR=0.33；95%CI=0.12～0.92)，不吸煙者卻上升(RR=1.80；95%CI=0.60～5.39)，具體機制尚不明了。

3.2遺傳因素富亮氨酸重復激酶2(LRRK2)基因LRRK2基因被認為是散發型或家族型PD的重要危險因素，其突變也被認為是常染色體顯性遺傳PD最常見的病因。文獻[19]報道在攜帶有LRRK2突變的PD患者中非皮膚癌確診比例(23%)與非攜帶者(12%)相比增高。Ruiz-Martínez等[20]對PD患者中LRRK2兩種突變R1441G和G2019S攜帶者做了調查，結果顯示：R1441G突變與血液系統腫瘤的發生風險升高有關，G2019S突變組非皮膚癌發生率高，但后者差異無統計學意義，不過仍能給我們一定提示作用。加上之前文獻報道稱在黑色素瘤患者中LRRK2 G2019S突變未見過表達現象，我們可推斷LRRK2基因突變可能是非皮膚癌的易感基因，在癌癥形成中起著某種作用。LRRK2基因可以編碼MAPKKK蛋白，該蛋白擁有激酶及GTP酶結構域，在腫瘤生長中起著作用。G2019S突變導致編碼蛋白甘氨酸被絲氨酸取代，蛋白彈性消失，激酶處于更加活化的形態。而一些癌癥突變的研究中，細胞增殖正是被認為與激酶活性增加有關。Mortiboys等[21]對1 014例乳腺癌患者進行G2019S LRRK2基因測定發現無1例陽性，并得出結論不伴有PD的情況下，G2019S LRRK2突變不是乳腺癌的危險因素。那么可能該突變基因僅在PD存在時引發乳腺癌患病率的升高。

帕金森蛋白2(PARK2)基因PARK2基因可以編碼E3泛素連接酶，它的突變被認為是常染色體隱形早期發作PD的主要原因之一。PARK2在細胞生長及存活過程中起調節作用，這些過程就包括細胞周期、代謝、應激反應等。PARK2突變后使其野生型的生長抑制作用消失[22]，成為參與肺癌發生的候選基因。Xiong等[23]通過研究4個出現過肺癌患者的白種人家系，發現PARK2突變在這些家系中對個體的影響范圍比肺癌基因組組織研究并報道的突變基因的致癌作用范圍還要大，提示PARK2突變可作為肺癌的遺傳易感因素。

CASP3基因多發頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)已知與吸煙、飲酒關系密切，CASP3可能增加HNSCC易感性，CASP3表達增多與口腔癌癥相關，研究表明CASP3的激活可能是PD發生重要的起始步驟[24]。PARP1基因活化后誘導產生凋亡介導因子(AIF)，引起細胞死亡。Aldo等對一名同時患有PD與HNSCC的患者的外周血進行CASP3及PARP1的測定，與3例健康人對照，結果患者體內兩種基因表達增高，因為兩者均參與細胞凋亡過程，且CASP3已被發現與PD發生密切相關，因此，有理由認為兩者是PD與HNSCC同時發生的關鍵因素[25]。關于PD與HNSCC并發的報道較少，Aldo E為我們提供了很好的參考，但是CASP3及PARP1的作用有待我們進一步的研究調查。

除此以外，PD的敏感基因如PRKN被發現具有抑癌基因作用，它的失活或低表達可能誘導癌癥發生[26]。DJ-1被認為與早發PD相關，在前列腺、肺以及乳腺癌中發現該基因過表達[27-29]，同時，它也參與調節抑癌基因PTEN的表達[30]。

3.3藥物因素最近，一項在臺灣進行的流行病學調查顯示：癌癥發生風險在服用麥角衍生的多巴胺受體激動劑的患者中是增高的，尤以肝癌的發病風險大大提高[31]。在STRIDE-PD研究中，學者發現9例接受左旋多巴/卡比多巴聯合恩他卡朋的PD患者罹患了前列腺癌，所占比例3.7%，未聯合服用恩他卡朋患者僅有2名發生前列腺癌(0.9%)，前列腺癌發生率有所提高[32]。因此認為恩他卡朋有誘導前列腺癌發生的可能。但Korhonen等[33]的研究結果提示恩他卡朋的應用并未增加前列腺癌發生風險[風險比(hazard ratio，HR)：1.05，95%CI=0.76～1.44]及病死率(0.93，0.43～1.98)。兩者矛盾的結果可能與研究中參與者的人數、人種、地區以及實驗偏倚等有關。

綜上，大量流行病學研究結果告訴我們PD與癌癥之間是相互關聯的。無論是黑色素瘤還是其他癌癥，遺傳基因影響著他們在PD患者中的發生，這些基因可以是與PD發病相關基因，也可以是與癌癥相關基因，但基因是如何誘導或者抑制癌癥發生仍需要我們進一步研究。環境因素如吸煙等在其中起到了一定的作用，吸煙對于PD患者具有保護作用，防止癌癥的發生，且吸煙可降低PD發生的風險。PD治療藥物的影響同樣不能忽視，藥物是否有致癌作用仍需要我們繼續研究。目前而言，我們關于PD與癌癥的研究主要集中在黑色素瘤，前列腺癌、乳腺癌等相關文獻較少。除此以外，應該有更多的動物實驗來驗證PD與癌癥之間的關系。這樣可幫助我們更好地了解PD發病機制，也可降低PD患者并發癌癥的風險，減輕醫療負擔。

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(收稿2015-09-19)

【中圖分類號】R742.1

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)06-0123-03

通訊作者：△苗旺，副主任醫師，副教授，醫學博士，碩士研究生導師