熱毒寧注射液治療神經系統受累的重型手足口病隨機對照研究

2016-04-22 06:50:24宋春蘭成怡冰崔亞杰任一帆

中國實用神經疾病雜志 2016年6期

李　鵬　宋春蘭　成怡冰　崔亞杰　任一帆　顧　雪

鄭州市兒童醫院ICU　鄭州　450003

李鵬宋春蘭成怡冰△崔亞杰任一帆顧雪

鄭州市兒童醫院ICU鄭州450003

【摘要】目的觀察熱毒寧注射液輔助治療神經系統受累的重型手足口病臨床療效及其安全性。方法收集合并神經系統受累的重型手足口病患兒162例，隨機分為利巴韋林組、熱毒寧組、聯合組(利巴韋林+熱毒寧)，觀察3組患兒熱退時間及發熱持續時間、皮疹消退時間、治療前后肝腎功能指標變化及危重型轉化率。結果(1)治療后熱毒寧組AST及TBIL較治療前明顯減低(P<0.05)，聯合組AST、ALT、TBIL亦低于治療前(P<0.05)；(2)熱毒寧組及聯合用藥組退熱時間、皮疹/皰疹消退時間明顯縮短(P<0.05)；(3)熱毒寧組及聯合組患兒危重型轉化率低于利巴韋林組。結論熱毒寧組及聯合組患兒，在熱退時間、皮疹/皰疹消退時間較利巴韋林組縮短，用藥安全，無明顯肝腎功損害，可降低危重癥轉化率等方面優勢，值得臨床推廣。

【關鍵詞】重型手足口病，熱毒寧注射液，利巴韋林注射液

手足口病(Hand-foot-mouth disease，HFMD)是以手、足、口腔、臀部等部位出現丘疹、斑丘疹、皰疹等為主要特征的急性傳染病，3歲以下學齡前期兒童為高發人群，少數嚴重病例可伴發腦炎、神經源性肺水腫、肺出血、心肺功能衰竭等嚴重并發癥。研究證實該病主要為腸道病毒感染引起，其中腸道病毒EV71型(EV71)和柯薩奇病毒(CoxA16)感染最為常見。目前手足口病的治療尚無特效抗病毒藥物，臨床上多應用利巴韋林注射液等治療，其療效尚不確切。熱毒寧以其清熱解毒、抗炎、抗病毒等多種藥理特性在臨床用于多種病毒感染性疾病。本研究采用熱毒寧注射液聯合利巴韋林注射液治療合并神經系統受累的重型手足口病患兒獲得滿意療效，現報道如下。

1診療標準

1.1診斷標準根據《手足口病診療指南(2010年版)》[1]，重癥手足口病分為重型和危重型手足口病；重型HFMD診斷標準為：伴有神經系統受累表現：如精神差、嗜睡、易驚、譫妄；頭痛、嘔吐；肢體抖動，肌陣攣、眼球震顫、共濟失調、眼球運動障礙；無力或急性弛緩性麻痹；驚厥。體征可見腦膜刺激征，腱反射減弱或消失。

1.2入組標準(1)參照《手足口病診療指南(2010年版)》診斷為重型手足口病患兒。(2)患兒和(或)其監護人同意并簽字后進入本次研究。

1.3排除標準(1)患兒發病年齡>12歲；(2)入院時病程>5 d；(3)熱毒寧組除外對熱毒寧既往過敏或高敏體質者；(4)伴肝腎功損害；(5)除外危重型HFMD或治療過程中進展為危重型HFMD。

1.4觀察指標及療效標準(1)肝功能、腎功能在鄭州市兒童醫院檢驗中心檢測；(2)熱退時間：未服用退熱藥物及物理降溫措施，體溫≤37.4 ℃，持續24 h以上；(3)皮疹消退時間：口腔皰疹消失或潰瘍愈合，原手、足、臀部皮疹消退，無新發皮疹出現；

1.5一般資料收集2013-03-2014-04在我院感染科和重癥監護室住院治療合并神經系統受累的重型手足口病患兒162例，除15例進展為危重型HFMD，1例熱毒寧既往過敏，1例高敏體質，2例病程>5 d，利巴韋林組在治療過程中出現皮膚瘙癢1例，熱毒寧組治療中出現皮膚瘙癢1例，退出本次試驗，余141例進入本次試驗；其中男82例，女59例，男女比為1.39：1，年齡6月～10歲5月，中位年齡1歲8月，采用隨機數字表隨機分3組：利巴韋林注射液組(簡稱利巴韋林組)48例，熱毒寧注射液組(簡稱熱毒寧組)41例，熱毒寧注射液聯合利巴韋林組(簡稱聯合組)52例；3組患兒在年齡、性別、就診時熱峰、熱程及皮疹出現時間、意識障礙、嘔吐、驚顫等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.6統計方法所有數據均采用SPSS 17.0統計軟件進行統計學分析。正態性及方差齊性檢驗后，定量資料用均數±標準差表示，方差分析和q檢驗用于組間差異性比較；治療前后采用配對t檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2治療方法

2.1常規治療重型手足口病均合并中樞神經系統感染，存在不同程度顱內壓增高，治療重點為限液60～80 mL/(kg·d)，降顱壓(20%甘露醇液0.5～1.0 g/(kg·次)，q8 h～q4 h)。酌情應用糖皮質激素、靜注人免疫球蛋白及其他對癥治療。

2.2利巴韋林組在常規治療基礎上，給予利巴韋林注射液，10～15 mg/(kg·d)，分2次靜脈用藥，療程5～7 d，療程結束后1周隨訪。

2.3熱毒寧組在常規治療基礎上，給予熱毒寧注射液，0.6 mL/(kg·d)，最大劑量不超過10 mL，療程5～7 d，療程結束后1周隨訪。

2.4聯合治療組在常規治療基礎上，給予利巴韋林注射液、熱毒寧注射液聯合用藥，具體療程及用藥方法同上。療程結束后1周隨訪。

3結果

3.13組血清肝功能、腎功能結果比較合并神經系統受累的重型手足口病患兒血清谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)平均值均在正常范圍，3組間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后3組患兒ALT、AST、TBIL數值比較，差異無顯著性(P>0.05)；采用配對t檢驗比較各組指標治療前后變化，結果顯示與治療前相比，利巴韋林組各指標治療前后無顯著變化(P>0.05)，熱毒寧組AST及TBIL較治療前明顯減低(P<0.05)，聯合組(熱毒寧+利巴韋林)AST、ALT、TBIL亦明顯低于治療前(P<0.05)，見表1。

表1　3組血清肝功能、腎功能結果比較　±s)

注：與治療前相比，*P<0.05

3.2熱退時間和皮疹或皰疹消失退時間3組患兒平均退熱時間及皰疹消失時間采用中位數及95%可信區間表示，結果顯示：與利巴韋林組相比，熱毒寧組及聯合用藥組退熱時間、皮疹/皰疹消退時間明顯縮短(P<0.05)，見表2。

表2　3組退熱時間和皮疹或皰疹消退時間比較

3.3危重型轉化率162例重型手足口病患兒，進展為危重型15例，其中利巴韋林組7例轉化為危重型HFMD，危重型轉化率為12.72%；熱毒寧組3例轉化為危重型HFMD，轉化率6.82%；聯合組57例患兒，轉化為危重型5例，轉化率8.77%；利巴韋林危重型轉化率明顯高于熱毒寧組及聯合組(P<0.05)，聯合組危重型轉化率略高于熱毒寧組，但差異無統計學意義(P>0.05)。

4討論

自從2008年來，手足口病在中國大陸每年都有爆發流行，易感人群為5歲以下兒童，重癥患兒多發于3歲以下年齡組，傳播途徑為呼吸道、消化道和密切接觸傳播。病原學資料顯示，本病由腸道病毒感染引起，其中EV71及CoxA16病毒感染最為常見。目前針對手足口病治療尚無特效藥物，臨床治療以對癥支持治療為主。輕癥病例1周可自愈，少數重癥病例，多因合并病毒性腦炎、腦干腦炎、神經源性肺水腫、肺出血、心肺功能衰竭等危及生命[2]。因此應臨床醫生應高度重視重癥手足口病的救治，積極探索安全有效的治療藥物。

祖國中醫認為，手足口病屬于“濕溫”、“溫病”范疇，在防治手足口病方面，中醫藥具有明顯優勢[3]，我國幅員遼闊，中草藥資源豐富，尋找安全有效的中草藥治療手足口病，具有深遠意義。熱毒寧注射液為由“梔子、金銀花、青蒿”等重要組成，資料顯示，梔子具有導熱下行，清利三焦之火，解熱、鎮痛、抗感染、降壓、抗菌等作用[4-5]；金銀花以清毒泄熱為主，具有清熱解毒、抗炎、抗病毒等多種功效，研究顯示對腸炎、菌痢、麻疹、肺炎、乙腦、敗血癥、扁桃體炎等病癥均有較好療效[6]。青蒿具有清熱解表，宣郁散邪之功效，關于其藥理重要研究結果顯示，青蒿還具有抗瘧、抗腫瘤、抗病毒、抗真菌、免疫調節等作用[7]。諸藥合用，共祛表里之邪。多項研究表明熱毒寧注射液具有抗病毒、殺菌、增強機體免疫力的作用[8]，體內及體外研究顯示，熱毒寧注射液可殺滅多種致病病毒如呼吸道合胞病毒、腺病毒、禽流感病毒、肝炎病毒、腸道病毒等多種病毒，在治療呼吸道合胞病毒肺炎、腺病毒肺炎、病毒性肝炎、輪狀病毒腸炎等病毒感染性疾病方面取得較好的療效[9]。手足口病患兒多為CoxA6病毒和EV71病毒感染多見，熱毒寧注射液抗炎、抗病毒藥學作用在治療手足口病且取得較好臨床療效，亦不乏文獻報道[10]。

在我們本次應用熱毒寧治療合并神經系統受累的重型手足口病的研究中，熱毒寧組及熱毒寧聯合利巴韋林治療組患兒在熱退時間、皮疹/皰疹消退時間方面較利巴韋林組縮短，其中聯合治療組較為顯著。療效方面，聯合治療組明顯優于利巴韋林組，體現了熱毒寧注射液在治療合并神經系統受累的重型手足口病中的較好療效。治療前后肝腎功能等不良反應監測指標結果顯示，使用熱毒寧及熱毒寧聯合治療組的患兒中，未發現明顯的肝腎功損害等不良反應，體現了熱毒寧注射液在兒科用藥治療的安全性；熱毒寧組及聯合組重型手足口病患兒危重型手足口病轉化率明顯少于利巴韋林組，提示熱毒寧治療可降低危重型轉化率，由于本次納入樣本量少，尚需更多的臨床觀察來證實。

綜上所述，熱毒寧治療重型手足口病，具有起效快、縮短病程、用藥安全、降低危重型轉化率等臨床應用特點，值得臨床推廣應用。

5參考文獻

[1]中華人民共和國衛生部.手足口病診療指南(2010年版)[J].國際呼吸雜志，2010，30(24)：1 473-1 475.

[2]衛生部手足口病臨床專家組.腸道病毒71型(EV71)感染重癥病例臨床救治專家共識[J].中華兒科雜志，2011，49(9)：675-678.

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[4]傅春升，婁紅祥，張學順.梔子的化學成分與藥理作用[J].國外醫藥(植物藥分冊)，2004，19(4)：152-156.

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[7]譚濤，秦宗會，譚蓉.青蒿素類藥物的藥理作用研究進展[J].中國藥業，2009，18(3)：63-64.

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[9]馮旰珠，周鋒，黃茂，等.熱毒寧抗呼吸道合胞病毒(RSV，Long株)作用體外實驗研究[J].南京醫科大學學報(自然科學版)，2007，27(9)：1 009-1 012.

[10]陳春嬌.熱毒寧聯合利巴韋林治療小兒手足口病46例療效觀察[J].中華實驗和臨床感染病雜志(電子版)，2012，6(5)：462-463.