一種合成多氟聯苯類化合物的新方法

計燕萍， 楊　蕓， 高廣春

(嘉興學院 醫學院 藥學系，浙江 嘉興　314001)

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·研究簡報·

一種合成多氟聯苯類化合物的新方法

計燕萍*， 楊蕓， 高廣春

(嘉興學院 醫學院 藥學系，浙江 嘉興314001)

摘要：以CuI為催化劑，芳胺與多氟苯經重氮化/偶聯一鍋反應合成了6個多氟取代的聯苯類化合物(3a～3f)，收率56%～82%，其結構經1H NMR， (19)F NMR和EI-MS確證。在最佳反應條件[1a 2 mmol, 20%CuI為催化劑，150%四丁基碘化銨為碘化試劑，V(DMSO) ∶V(MeCN)=1 ∶1為溶劑，于130 ℃反應4 h]下，3a收率75%。

關鍵詞：偶聯反應； 重氮化反應； 多氟聯苯； 合成

多氟取代的聯苯類化合物有著很重要的作用[1]，在藥物化學和材料化學等領域應用廣泛[2-5]。因此，探索合成此類化合物的有效快捷方法是目前化學工作者的重要課題。目前，合成該類化合物，主要以鹵代芳烴、芳香苯硼酸以及芳香羧酸[6-9]為原料，在過渡金屬催化下，經C-C交叉偶聯反應的方法實現。

芳香重氮鹽由芳胺經重氮化反應制得，有較高的反應活性，作為一種良好的親核試劑，廣泛應用于過渡金屬催化的Heck反應，Suzuki-Monaural反應和Sonogashira反應等交叉偶聯中[10-12]，但很少用于多氟取代聯苯類化合物的合成。

本文以芳香苯胺(1a～1e)和多氟苯(2a, 2e～2f)為原料，在CuI的催化下，經重氮化/偶聯一鍋反應合成了多氟聯苯類化合物(3a～3f， Scheme 1),其結構經1H NMR，19F NMR和EI-MS確證。并對反應條件進行了優化。

1實驗部分

1.1儀器與試劑

Varian-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑， TMS為內標)； Finnigan Trace DSQ或GCT Premier質譜儀(EI源)。

所用試劑均為分析純,Aldrich公司。

Scheme 1

1.23a～3f的合成通法

在圓底燒瓶中加入1 2 mmol， THF 1 mL和BF3·Et2O 0.30 g，攪拌下于室溫反應1 h。轉移至-15 ℃低溫槽中，滴加叔丁基亞硝酸酯0.25 g(2.4 mmol)的THF(1 mL)溶液，滴畢，反應10 min；于0 ℃反應30 min；于25 ℃反應至終點(TLC監測)。減壓濃縮，依次加入四丁基碘化銨(Bu4NI) 1.11 g，碘化亞銅0.08 g， 1,10-菲啰啉(Phen) 0.08 g，無水磷酸鉀1.27 g， 2 6 mmol， DMSO 1.5 mL和MeCN 1.5 mL，氮氣球保護下于130 ℃反應4 h(TLC監測)。用乙酸乙酯20 mL稀釋，用飽和食鹽水(3×20 mL)洗滌。水相用乙酸乙酯(3 ×20 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾后經硅膠柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶1]純化得白色固體3a～3f。

3a： 收率75%， m.p.111～112 ℃；1H NMRδ： 7.36～7.42(m, 2H), 7.51～7.58(m, 2H)；19F NMRδ： -162.70～-162.56(m, 2F), -156.17～-155.98(m, 1F), -143.61(dd,J=7.5 Hz, 22.5 Hz, 2F), -111.88～-111.80(m, 1F)； EI-MSm/z: 262[M+]。

3b： 收率82%， m.p.114～115 ℃；1H NMRδ： 3.79(s, 3H), 7.03～7.06(m, 2H), 7.37(d,J=8.0 Hz, 2H)；19F NMRδ： -162.89～-162.75(m, 2F), -156.97(t,J=22.5 Hz, 1F), -143.90(dd,J=7.5 Hz, 22.5 Hz, 2F)； EI-MSm/z: 274[M+]。

3c： 收率70%， m.p.46～47 ℃；1H NMRδ： 2.36(s, 3H), 7.21～7.28(m, 3H), 7.36～7.39(m, 1H)；19F NMRδ： -162.69～-162.56(m, 2F), -156.36～-156.20(m, 1F), -143.50(dd,J=7.5 Hz, 22.5 Hz, 2F)； EI-MSm/z: 258[M+]。

3d： 收率56%， m.p.40～42 ℃；1H NMRδ： 2.14(s, 3H), 7.28～7.35(m, 2H), 7.39～7.45

(m, 2H)；19F NMRδ： -162.59～-162.45(m, 2F), -155.96(t,J=22.5 Hz, 1F), -141.48(dd,J=7.5 Hz, 22.5 Hz, 2F)； EI-MSm/z: 244[M+]。

3e： 收率75%， m.p.88～89 ℃；1H NMRδ： 2.38(s, 3H), 7.33～7.39(m, 4H), 7.89(s, 1H)；19F NMRδ： -144.33～-144.21(m, 2F), -139.63～-139.51(m, 2F)； EI-MS: 235[M+]。

3f： 收率65%， m.p.71～72 ℃；1H NMRδ： 2.35(s, 3H), 7.28～7.34(m, 4H), 7.83～7.88(m, 1H)；19F NMRδ： -167.3～-167.1(m, 1F), -141.3(d,J=22.5 Hz, 2F), -126.8(d,J=11.4 Hz, 1F)； EI-MSm/z: 235[M+]。

2結果與討論

2.1反應條件優化

以3a的合成為模板反應，考察催化劑的種類及其用量、輔助試劑及其用量、反應溶劑及反應溫度對3a收率的影響,尋找最佳反應條件。

(1) 催化劑的種類及其用量

1a 2 mmol，其余反應條件同1.2,考察催化劑的種類及其用量對3a收率的影響，結果見表1。

表1　催化劑及其用量對3a收率的影響*

*1a 2 mmol，其余反應條件同1.2。

由表1可見，過渡金屬催化劑Pd和Cu均能催化該反應，其中，Cu催化劑的催化效果更佳，而Fe催化劑不能催化該反應(No.3)。Cu的反應活性高于Pd;在相同的反應條件(No.6～No.7)下，CuI用量為20%(摩爾百分數)時，收率更高(75%)。因此，催化劑確定為20%CuI。

(2) 碘化試劑及其用量

以20%CuI為催化劑，其余反應條件同2.1(1),考察碘化試劑對3a收率的影響，結果見表2。由表2可見，KI, NaI和Bu4NI均能有效輔助反應，進而發生C-C交叉偶聯反應；但以100%KI或NaI作為輔助試劑時，收率較低(No.1～No.2)；以100%Bu4NI為輔助試劑時，收率提高至67%(No.3)；增加Bu4NI的用量至150%時，收率提升至75%(No.4)；進一步增加其用量，收率無明顯提升。因此，較優的碘化試劑為150%Bu4NI。

表2　碘化試劑及其用量對3a收率的影響*

*20%CuI為催化劑，其余反應條件同表1。

(3) 反應溶劑

以150%四丁基碘化銨為碘化試劑，其余反應條件同2.1(2),考察溶劑對3a收率的影響，結果見表3。

表3　反應溶劑對3a收率的影響*

*150%Bu4NI為碘化試劑，其余反應條件同表2。

由表3可見，反應溶劑對反應收率的影響較小。以1,4-二氧六環， DMSO或DMF為反應溶劑時，收率分別為64%， 69%和68%；以混合溶劑(DMSO/MeCN)為溶劑時，收率較佳(75%， No.4)。因此，較優的反應溶劑為V(DMSO) ∶V(MeCN)=1 ∶1。

(4) 反應溫度對反應的影響

以V(DMSO) ∶V(MeCN)=1 ∶1為溶劑，其余反應條件同2.1(3)，考察溫度對3a收率的影響，結果見表4。由表4可見，反應溫度對反應收率的影響較大。當溫度過低時，反應基本無法進行(No.1)；適當提高溫度，反應收率有所提高；當溫度為130 ℃時,收率較佳(75%, No.3);繼續提高溫度，反應收率反而降低。因此，較優的反應溫度為130 ℃。

表4　反應溫度對3a收率的影響*

*V(DMSO) ∶V(MeCN)=1.5 ∶1.5為溶劑，其余反應條件同表3。

綜上所述，合成3a的較優反應條件為：1a 2 mmol, 20%CuI為催化劑，150%Bu4NI為碘化試劑，V(DMSO) ∶V(MeCN)=1 ∶1為溶劑，于130 ℃反應4 h，收率75%。

2.2反應機理

根據反應情況推測，可能的反應機理是不穩定的重氮鹽分解，失去一分子N2后與催化劑CuI2、配體Phen形成絡合物;絡合物在堿作用下失去氫正離子的多氟取代芳香負離子發生偶聯反應生成多氟取代的聯苯類化合物。

一般的芳香族化合物，由于電負性較弱,無法形成穩定的芳香負離子。而本文介紹的芳香族化合物均為四氟或五氟取代，此類化合物較一般的芳香族化合物電負性強，能形成相對穩定的芳香負離子，進而能發生本文介紹的偶聯反應。

以CuI為催化劑，芳香苯胺和多氟苯經重氮化/偶聯一鍋反應生成多氟取代的聯苯類化合物(3a～3f)。該方法的原料易得、官能團的耐受性好。

在最佳反應條件[1a 2mmol, 20%CuI為催化劑，150%四丁基碘化銨為碘化試劑，V(DMSO) ∶V(MeCN)=1 ∶1為溶劑，于130 ℃反應]下，3a收率75%。

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A New Method for Synthesis of Multiple Fluorine Substituted Biaryl Compounds

JI Yan-ping*,YANG Yun,GAO Guang-chun

(Pharmacy Department, Medical College, Jiaxing University, Jiaxing 314000, China)

Abstract：A new one-pot synthetic method to prepare multiple fluorine substituted biaryl compounds(3a～3f) by diazotization/cross-coupling of aromatic anilines with polyuoroarenes had been developed. The yields were 56%～82%. The structures were confirmed by1H NMR, (19)F NMR and EI-MS．Under the optimized conditions[1a 2 mmol, 20%CuI as the catalyst，150%Bu4NI as the iodide reagent， V(DMSO) ∶V(MeCN)=1 ∶1 as the solvent， at 130 ℃ for 4 h], the yield of 3a was 75%.

Keywords：coupling reaction; diazotization; fluorobiphenyl; synthesis

中圖分類號：TQ241.3; O621.3

文獻標志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.03.15359

作者簡介：計燕萍(1987-)，女，漢族，浙江嘉興人，碩士，助理實驗師，主要從事藥物的合成與提取研究。 E-mail: echoypj@163.com

收稿日期：2015-12-25