CuI/TMEDA催化合成芳基葡萄糖碳苷化合物

毛澤偉， 饒高雄

(云南中醫學院 中藥學院，云南 昆明　650500)

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·研究簡報·

CuI/TMEDA催化合成芳基葡萄糖碳苷化合物

毛澤偉， 饒高雄*

(云南中醫學院 中藥學院，云南 昆明650500)

摘要：以THF為溶劑，CuI/TMEDA為催化劑，四乙酰溴代葡萄糖與芳基溴化鎂經取代反應合成了芳基葡萄糖碳苷(2a～2c)，其結構經1H NMR和(13)C NMR確證。在最佳反應條件(THF為溶劑，10%CuI和10%TMEDA為催化劑，于0 ℃反應至終點)下，2a～2c的收率為58%～71%， α/β為1/6.5～1/7.1。

關鍵詞：CuI; 催化； 芳基碳苷； 合成

碳苷(C-Glycosides)是一類借助于碳-碳鍵將糖與非糖部分連接起來的糖類物質。芳基糖碳苷是碳苷化合物中具有代表性的一類化合物，普遍具有多種生物活性，如細胞毒活性[1-2]、抗腫瘤活性[3-4]和抗感染活性[5]等，為化學工作者目前研究的熱點之一。有機金屬試劑與葡萄糖溴代物發生親核取代反應是目前最常用的形成碳苷鍵方法[6-10]。該方法收率較高，但立體選擇性較差。

本文設計一種立體選擇性構建芳基碳苷鍵的方法，通過加入催化劑促進反應的進行并提高反應的立體選擇性，以期為該類化合物的合成提供新的參考。以四乙酰溴代葡萄糖與芳基溴化鎂(1a～1c)為原料，在CuI/TMEDA催化下經取代反應合成了芳基碳苷化合物(2a～2c， Scheme 1)，其結構經1H NMR和13C NMR確證。并考察了催化劑用量、反應溫度和溶劑對反應的影響。

1實驗部分

1.1儀器與試劑

Yanaco型顯微熔點儀(溫度未校正)；Bruker AM-300 HMz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)。

四乙酰溴代葡萄糖，參考文獻[11]方法合成；THF，甲苯和乙醚經干燥處理后使用；其余所用試劑均為分析純。

CompabcArPh4-MeC6H44-MeOC6H4Yieldof2586571α/β1/6.51/7.11/6.8

Scheme 1

1.2合成

(1) 2a～2c的合成(以2a為例)

在反應瓶中加入CuI 38 mg和四甲基乙二胺(TMEDA) 23 mg，氮氣保護,攪拌下加入無水THF 10 mL和1.0 mol·L-1苯基溴化鎂(1a)的THF(3 mL)溶液，于0 ℃反應30 min。緩慢滴加四乙酰溴代葡萄糖822 mg(2 mmol)的THF(5 mL)溶液，滴畢，反應5 h(TLC監測)。升至室溫，加入飽和氯化銨溶液10 mL，用乙酸乙酯(20 mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，加入DCM 10 mL溶解，依次滴加三乙胺0.5 mL和乙酸酐0.2 mL，滴畢，于室溫反應2 h。加入飽和NaHCO3溶液10 mL，反應1 h。用DCM(2×10 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=8 ∶2]純化得2a。

用類似的方法合成2b和2c。

1-苯基-2,3,4,6-四乙酰氧基-β-吡喃葡萄糖(2a)： 淡灰色固體，m.p.137～139 ℃；1H NMRδ： 7.31～7.07(m, 5H), 6.04(d,J=8.2 Hz, 1H), 5.59(t,J=9.5 Hz, 1H), 5.19(t,J=9.6 Hz, 1H), 4.88～4.81(m, 1H), 4.33～4.26(m, 2H), 4.16(d,J=10.5 Hz, 1H), 2.10(s, 3H), 2.08(s, 3H), 2.06(s, 3H), 2.02(s, 3H);13C NMRδ：170.39, 169.74, 169.56, 169.39, 137.46, 128.92, 118.32, 116.55, 79.39, 72.32, 70.92, 70.38, 70.16, 68.02, 61.11, 20.87, 20.39, 20.01。

1-(4-甲基苯基)-2,3,4,6-四乙酰氧基-β-吡喃葡萄糖(2b)： 淡黃色固體，m.p.145～147 ℃；1H NMRδ： 7.29(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.05(d,J=8.5 Hz, 2H), 6.06(d,J=8.3 Hz, 1H), 5.61(t,J=9.4 Hz, 1H), 5.17～5.14(m, 1H), 4.88～4.81(dd,J=3.9 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.33～4.25(m, 2H), 4.17(d,J=10.4 Hz, 1H), 2.13(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.05(s, 6H);13C NMRδ： 170.18, 169.89, 169.48, 137.01, 129.06, 118.28, 115.72, 79.34, 72.20, 70.91, 70.28, 70.22, 67.87, 61.09, 30.21, 20.88, 20.42, 20.11。

1-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,6-四乙酰氧基-β-吡喃葡萄糖(2c)： 淡黃色固體，m.p.142～144 ℃;1H NMRδ： 7.33(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.12(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.05(d,J=8.2 Hz, 1H), 5.60(t,J=9.3 Hz, 1H), 5.18(t,J=9.5 Hz, 1H), 4.88～4.81(dd,J=3.9 Hz, 3.9 Hz, 1H), 4.34～4.25(m, 2H), 4.17(d,J=10.4 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 2.11(s, 3H), 2.08(s, 6H), 2.03(s, 3H);13C NMRδ： 170.17, 169.57, 169.32, 169.17, 152.23, 138.85, 128.73, 115.27, 78.88, 72.03, 70.34, 70.16, 69.92, 68.10, 61.03, 53.16, 20.84, 20.61, 20.44, 20.19。

2結果與討論

2.1合成

在四乙酰溴代葡萄糖中，1-位H的耦合常數為3.9 Hz，溴為α-構型；在目標產物2中，1-位H的耦合常數為8.2～8.3 Hz，說明1-位H的構型發生了翻轉，因此芳基為β-構型。

2.2反應條件優化

(1) 溶劑

1a 3 mmol,其余反應條件同1.2(1)，考察溶劑對2a收率的影響。結果表明：以甲苯，THF和乙醚為溶劑時，2a的收率分別為39%， 58%和51%。因此，最佳溶劑確定為THF。

(2) 催化劑和溶劑

THF為溶劑，其余反應條件同2.2(1)，考察催化劑的用量對2a收率的影響，結果見表1。

表 1催化劑用量對2a收率的影響*

Table 1Effect of the amount of catalyst on the yield of 2a

No.CuI/%TMEDA/%收率/%15532210105831020594202061

*THF為溶劑，其余反應條件同2.2(1)。

由表1可見，催化劑用量為5%時，反應收率低(No.1)；增加催化劑的用量對反應收率有一定影響；增加TMEDA的用量，2a收率變化較小(No.2和No.3)。因此，最佳催化劑用量為10%。

(3) 溫度

CuI和TMEDA的用量均為10%，其余反應條件同2.2(2)，考察溫度對2a收率和構型的影響，結果見表2。從表2可見，溫度對收率和產物的立體選擇性的影響均較大，于0 ℃反應時，效果較好。升高溫度時，雖然收率有所提高，但選擇性較差；降低溫度時，雖然立體選擇性大幅提高，但收率明顯降低。因此最佳反應溫度確定為0 ℃。

表 2　反應溫度對2a的收率和構型的影響*

*CuI和TMEDA用量均為10%，其余反應條件同表1。

綜上所述，合成2a的較佳反應條件為：以THF為溶劑，10%CuI和10%TMEDA為催化劑，于0 ℃反應至終點，收率58%。

2.3底物擴展

在合成2a的最佳反應條件，對底物進行擴展，考察了此反應條件對不同芳基格氏試劑的反應普適性，結果見Scheme 1。由Scheme 1可見，帶不同取代基的芳基溴化鎂試劑在該反應條件下，收率及選擇性都相差不大，表明該方法具有良好的普適性。

3結論

本文發展了一種以CuI/TMEDA為催化劑，芳基溴化鎂與葡萄糖溴代物經取代反應，立體選擇性構建芳基碳苷鍵的方法，并對其反應條件進行了優化。該方法立體選擇性較高，操作簡便，普適性好，可用于β-構型碳苷化合物的立體選擇性合成。

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Synthesis ofC-aryl Glycosides Catalyzed by CuI/TMEDA

MAO Ze-wei,RAO Gao-xiong*

(School of Traditional Chinese Medicine, Yunnan University of Traditional Chinese Medicine, Kunming 650500, China)

Abstract：C-aryl glycosides(2a～2c) were stereoselectively synthesized by substitution reaction of 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl bromide and aryl Grignard reagents, using THF as the solvent and CuI/TMEDA as the catalyst. The structures were confirmed by1H NMR and (13)C NMR. Under the optimized reaction conditions(THF as the solvent, 10%CuI and 10%TMEDA as the catalyst, and the reaction temperature was 0 ℃), the yields of 2a～2c were 58%～71% and α/β were 1/6.5～1/7.1.

Keywords：CuI; catalysis; C-aryl glycoside; synthesis

中圖分類號：O629.11; O614.121

文獻標志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.03.15088

作者簡介：毛澤偉(1981-)，男，漢族，湖北漢川人，博士，主要從事藥物合成研究。 E-mail: ydmason@163.com通信聯系人： 饒高雄，教授， E-mail： rao13987124569@qq.com

基金項目：云南省應用基礎研究計劃項目(2014FZ087)

收稿日期：2015-04-17;

修訂日期：2016-01-20