1-(3,5-二甲基苯基)-1-[(1S,4S)-1,7,7-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基]肼的合成工藝改進

王　凱， 陳　強， 張秀芹， 岳邦毅

(常州南京大學 高新技術(shù)研究院，江蘇 常州　213164)

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·研究簡報 ·

1-(3,5-二甲基苯基)-1-[(1S,4S)-1,7,7-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基]肼的合成工藝改進

王凱*， 陳強， 張秀芹， 岳邦毅

(常州南京大學 高新技術(shù)研究院，江蘇 常州213164)

摘要：以3,5-二甲基苯胺和2-莰酮為起始原料，在微波促進下，經(jīng)縮合反應制得N-(3,5-二甲基苯基)-1-(1S,4S)-1,7,7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-亞胺(1); 1經(jīng)硼氫化鈉還原后再與羥胺-O-磺酸經(jīng)胺化反應合成了1-(3,5-二甲基苯基)-1-[(1S,4S)-1,7,7-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基]肼，總收率70.4%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。

關(guān)鍵詞：螺噁嗪； 1-(3,5-二甲基苯基)-1-[(1S,4S)-1,7,7-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基]肼； 微波輔助反應； 合成； 工藝改進

螺噁嗪類光致變色化合物具有較好的光響應性，較快的褪色速度及較好的光穩(wěn)定性，是一類重要的有機光致變色材料，在有機光致變色樹脂鏡片、數(shù)據(jù)記錄、光信息存儲、光濾波器和防偽等領(lǐng)域有著廣泛的應用[1-2]。1-(3,5-二甲基苯基)-1-[(1S,4S)-1,7,7-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)肼(3)是合成螺噁嗪類化合物的重要中間體。研究發(fā)現(xiàn)，引入含有1-(2-莰烷基苯基)-1-苯肼這類官能團后，所合成的螺噁嗪類化合物具有更好的光穩(wěn)定性、更快的光響應性以及更快的褪色速度[3-4]。

由于2-莰酮本身化學結(jié)構(gòu)的特殊性，目前3的制備方法研究較少。已報道的方法主要有：CHAN Y P等[5]以苯胺和2-降冰片烷酮為原料，苯并三氮唑為催化劑，高溫條件下回流反應16 h。

Scheme 1

除去溶劑后加入硼氫化鈉還原制得相應的仲胺，再經(jīng)重氮化反應制得肼。經(jīng)驗證，該方法原料易得，步驟較少，但耗時(72 h)長，且總收率較低(15%)。這是因為，一方面，位阻效應導致了2-莰酮的羰基部位難以被活化，從而難與苯胺發(fā)生親核加成反應；另一方面，此方法利用重氮化反應由N-(3,5-二甲基苯基)-1-(1S,4S)-1,7,7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-胺(2)制備3時，存在收率低，條件苛刻，反應不易控制等缺陷。目前國內(nèi)研究及工業(yè)所用的3全部依賴進口，這大大提高了研發(fā)及生產(chǎn)成本。因此，設(shè)計收率高、后處理簡單、反應時間短的合成3的新路線至關(guān)重要。

本文以3,5-二甲基苯胺和2-莰酮為起始原料，通過微波促進的縮合反應制得N-(3,5-二甲基苯基)-1-(1S,4S)-1,7,7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-亞胺(1)； 1經(jīng)硼氫化鈉還原后再與羥胺-O-磺酸經(jīng)胺化反應合成了3(Scheme 1)，總收率70.4%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。并對合成1的反應條件進行了優(yōu)化。

1實驗部分

1.1儀器與試劑

X-4型顯微熔點儀(溫度未校正)；Bruker MD(300 MHz和500 MHz)型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；FINNIGAN-LCQ型質(zhì)譜儀； WBFY-205型微波反應器。

所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) 1的合成

在燒瓶中加入二甲苯20 mL， 3,5-二甲基苯胺5.0 g(41.26 mmol)和2-莰酮6.3 g(41.26 mmol)，攪拌使其溶解；加入催化劑苯并三氮唑(BTA)4.9 g和除水劑無水硫酸鎂5.0 g(41.53 mmol)，置于帶有空氣冷凝管及回流冷凝裝置的微波反應器(輸出功率為400 W)中，回流反應10 min。冷卻，重復上述微波反應至終點(TLC監(jiān)測，約2 h)。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓除溶得淡黃色固體1 10.54 g，直接進行下一步反應。

(2) 2的合成

在反應瓶中加入1 10.54 g(41.26mmol)和無水乙醇50 mL，攪拌使其溶解；分批加入硼氫化鈉0.15 g，加畢，反應30 min(TLC監(jiān)測)。減壓除溶，冰水浴冷卻，緩慢加入水100 mL，反應1 h。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并有機相，減壓除溶，剩余物經(jīng)柱層析[洗脫劑： A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=8 ∶1]純化得淡黃色油狀液體2 9.9 g，兩步收率88%；1H NMRδ： 0.88(s， 3H， CH3)， 0.94(s， 3H， CH3)， 1.03(s， 3H， CH3)， 1.24～1.30(m， 2H， CH2)， 1.68～1.74(m， 2H， CH2)， 1.78～1.79(m， 2H， CH2)， 1.87～1.90(m， 1H， CH)， 2.25(s， 6H， CH3)， 3.25～3.30(m， 1H， CH)， 3.68(s， 1H， NH)， 6.24(s， 2H， ArH)， 6.34(s， 1H， ArH)； ESI-MSm/z： 258.31{[M+H]+}。

(3) 3的合成

在單口燒瓶中加入2 9.9 g(38.46 mmol)，二氯甲烷20 mL和三乙胺3.89 g，攪拌使其溶解制得溶液A。

氮氣保護下，在三口瓶中加入羥胺-O-磺酸6.52 g(57.69 mmol)和二氯甲烷20 mL，攪拌使其溶解；于室溫緩慢滴加A，滴畢，反應24 h。冷卻至5 ℃，加入水50 mL和25%氨水30 mL，反應15 min。靜置分層，水相用二氯甲烷(30 mL)萃取，合并萃取液和有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓除溶，剩余物經(jīng)柱層析(洗脫劑：A=10 ∶1)純化得黃色固體3[6]8.38 g，收率80%， m.p.52.6～55.3 ℃；1H NMRδ： 0.83(s， 3H， CH3)， 0.84(s， 3H， CH3)， 1.15～1.33(m， 2H， CH2)， 1.13～1.15(s， 3H， CH3)， 1.36～1.59(m， 2H， CH2)， 1.66～1.78(m， 2H， CH2)， 3.17(m， 2H， NH2)， 2.23～2.25(m， 1H， CH)， 3.46～3.49(m， 1H， CH)， 2.29(s， 6H， CH3)， 6.51(s， 1H， ArH)， 6.58(s， 2H， ArH)； ESI-MSm/z： 273.3{[M+H]+}。

2結(jié)果與討論

2.1合成1的反應條件優(yōu)化

(1) 反應方式

制備亞胺的傳統(tǒng)方法是采用普通加熱回流裝置，反應時間較長，部分原料氧化變黑，從而導致收率不高；采用微波輔助加熱的方式，反應時間大大縮短，收率大幅度提升。在相同的反應條件下，考察不同加熱方式對1收率的影響，結(jié)果見表1。

由表1可見，采用微波加熱方式，1的收率由55%提升至80%。可能是由于微波加快了分子之間的碰撞，活化了反應。由表1還可見，微波加熱使反應時間由16 h縮短至2 h，節(jié)約了能耗，綠色環(huán)保。

表1　加熱方式對1收率的影響*

*反應條件同1.2(1)。

(2) 除水劑

合成亞胺過程中會有一定量的水生成，水的存在會影響反應平衡向右進行，降低收率，同時也會使生成的亞胺分解，所以在該反應中除水至關(guān)重要。傳統(tǒng)方法采用分水器分水，這會導致實驗后段分水不完全，影響反應進程。本實驗采用加入固體干燥劑除水，使水與有機相分離，考察了不同除水劑對收率的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，無水硫酸鎂的加入使收率有較大幅度提高。

表2　除水劑對1收率的影響*

*采用微波輔助加熱，其余反應條件同表1。

綜上所述，采用微波輔助加熱的方式，以硫酸鎂為除水劑，1的收率為88%。

2.23的合成

目前由仲胺制備肼的方法主要是用亞硝酸鈉在酸性條件下進行重氮化反應，再經(jīng)LiAlH4還原制得肼。該方法操作復雜，反應難以控制，且收率不高。本文采用羥胺-O-磺酸胺化，使收率大大提高。在其他反應條件相同情況下，本文按照文獻[6]進行了對照實驗。結(jié)果表明：采用文獻方法，3的收率為35%，而采用羥胺-O-磺酸胺化的方法，收率提高至80%，且操作方便，后處理簡單。

3結(jié)論

首次采用微波輔助加熱制亞胺及羥胺-O-磺酸胺化制肼的方法，設(shè)計了一條新的合成3的路線，總收率達70.4%。此路線具有收率高、條件溫和、操作安全、綠色環(huán)保等優(yōu)點，為合成含有該類官能團的螺噁嗪類光致變色化合物打下了基礎(chǔ)，為其工業(yè)化生產(chǎn)提供重要的參考價值。

參考文獻

[1]Zhao W, Carreira E M. Solid-phase synthesis of photochromic spiropyrans[J].Org Lett,2005,7(8):1609-1612.

[2]Wang Z, Meng Q, Zhang Z,etal. Synthesis and photochromic properties of substituted naphthopyran compounds[J].Tetrahedron,2011,67(12):2246-2250.

[3]Todor D, Stela M. Synthesis of photochromic chelating spironaphthoxazines[J].Dye Pigment,2002,53：101-108.

[4]Heller H G. The development of photochromic compounds for use in optical information storage[J].J Chem Ind(London),1978,18：193.

[5]Chan Y P. Photochromic spiroxazines,compositions and articles containing them：US 006 030 555 A[P].2000.

[6]Roger T B. Preparation of 4-chloro-3-sulphamoyl-N-(2,3-dihydro-2-methyl-1H-indol-1-yl)benzamide from 2,3-dihydro-2-methyl-1H-indole and hydroxylamine-O-sulphonic acid:US 5 110 946[P].1992.

Process Improvement on the Synthesis of1-(3,5-Dimethylphenyl)-1-[(1S,4S)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]hydrazine

WANG Kai*,CHEN Qiang,ZHANG Xiu-qin,YUE Bang-yi

(High-Tech Research Institute of Nanjing University, Changzhou 213164, China)

Abstract：3,5-Dimethyl-N-[(1S,4S)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ylidene]aniline(1) was prepared by microwave-assisted condensation of 3,5-dimethylaniline with 2-camphonone. 1-(3,5-Dimethylphenyl)- 1-[(1S,4S)- 1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]hydrazine in total yield of 70.4% was synthesized by reduction of 1 by NaBH(4 )followed by amination with hydroxylamine-O-sulfonic acid. The structure was confirmed by1H NMR and ESI-MS.

Keywords：spirooxazine; 1-(3,5-dimethylphenyl)- 1-[(1S,4S)- 1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]hydrazine; microwave-assisted reaction; synthesis; process improvement

中圖分類號：O623.75

文獻標志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.03.15087

作者簡介：王凱(1986-)，男，漢族，江蘇常州人，碩士，工程師，主要從事有機化學的研究。 E-mail: wkcoool@163.com

基金項目：江蘇省常州市科技項目[科技支撐計劃(工業(yè))(CE20140028)]

收稿日期：2015-04-20；

修訂日期：2016-01-10