帕金森病患者腦部氫質子MR波譜研究

張尤橋，吳煥澤，關計添，楊杰華，張欽城，陳薇*

帕金森病患者腦部氫質子MR波譜研究

張尤橋1，吳煥澤1，關計添2，楊杰華1，張欽城1，陳薇1*

目的 應用氫質子磁共振波譜技術(1HMRS)檢測帕金森病(PD)患者腦部代謝物變化。材料與方法搜集PD患者42例、健康體檢者20例臨床資料，進行頭顱磁共振(MRI)和磁共振波譜(MRS)檢查，測定中腦黑質、大腦蒼白球、前額葉、海馬區、楔回、背側丘腦的腦代謝物N-乙酰天冬氨酸/肌酸(NAA/Cr)、N-乙酰天冬氨酸/膽堿化合物(NAA/Cho)、膽堿化合物/肌酸(Cho/Cr)比值；比較兩組代謝物的差異性以及代謝物變化與UPDRS評分、病程的相關性。結果(1) PD組NAA/Cr、NAA/Cho在雙側中腦黑質、蒼白球、前額葉、海馬區、楔回、背側丘腦均顯著低于對照組(P＜0.01)；Cho/Cr在右側海馬區、右側楔回、右背側丘腦均高于對照組(P＜0.05)。(2) PD組雙側黑質(左r=–0.324, P=0.036, 右r=–0.399, P=0.009)、右側蒼白球(r=–0.353, P=0.022)、左海馬區(r=–0.388, P=0.011)、左楔回(r=–0.325, P=0.036)NAA/Cho與UPDRS呈負相關(均P＜0.05)；(3)左側蒼白球Cho/Cr比值與病程呈正相關(r=0.327, P=0.034)。結論PD患者腦部存在廣泛神經元損害伴有部分膠質增生，腦代謝異常與臨床病情嚴重程度正相關，并隨病程的延長而逐漸加重。

帕金森病；質子磁共振波譜；代謝產物學；腦

Received 29 Feb 2016, Accepted 6 Apr 2016

ACKNOWLEDGMENTSSupported by Clinical improvement project of Shantou University Medical College (No. 201409).

帕金森病(Parkinson disease, PD)是一種常見于中老年人、逐漸進展的神經變性疾病。主要表現為運動癥狀(靜止性震顫、肌強直、運動障礙及姿勢步態異常等)，可伴有非運動癥狀[1](情感障礙如焦慮及或郁抑、睡眠障礙、認知障礙、植物神經功能障礙等)；晚期嚴重影響患者的生活質量，給家庭及社會帶來沉重的負擔，已成為日益關注的社會問題。

PD的診斷主要依據臨床癥狀、體征，輔助檢查(如血、腦脊液、影像學等)無特征性改變。PD癥狀前期已經存在的腦細胞代謝功能改變，引起代謝物N-乙酰天冬氨酸/肌酸(N-acetylaspartate/ creatinine, NAA/Cr)、N-乙酰天冬氨酸/膽堿化合物(N-acetylaspartate/choline, NAA/Cho)、膽堿化合物/肌酸(choline/creatinine, Cho/Cr)比值異常[2]。隨著影像技術的發展，可以通過氫質子磁共振波譜分析(proton magnetic resonance spectroscopy,1HMRS)技術檢測腦細胞代謝功能改變[3]。本研究應用1HMRS檢測PD組及對照組腦多個部位細胞代謝物，了解PD患者腦細胞代謝功能的變化及其與病情嚴重程度、病程的相關性，為PD的診治提供重要的信息[4]。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

PD組搜集2012年至2015年在我院門診及住院診治的PD患者42例，男性21例，女性21例；年齡47～69歲，平均(61.6±6.4)歲，其中47～49歲2例，50～59歲8例，60～69歲32例；病程在1個月至10年之間，其中≤1年者25例，1～5年16例，10年1例；帕金森病統一評分量表(unified Parkinson diease rating scale, UPDRS)評分6～48分，平均(26.4±8.9)分，其中≤10分者1例，11～19分8例，20～29分18例，30～39分12例，≥40分3例。在第一次接診時完成基本資料搜集及UPDRS評分量表測評。考慮到倫理學影響，在研究期間PD組不停止藥物治療。

對照組為本院健康體檢者20名，男12名，女8名；年齡51～69歲，平均(58.8±5.0)歲。兩組性別、年齡差別無統計學意義(P＞0.05)。

全部進行頭顱MRI+MRS檢查(第一次接診3 d內完成)。所有受檢者均對本研究知情同意并自愿簽署知情同意書；本研究獲得本院倫理委員會審核批準。

PD組入組條件：(1)符合帕金森病診斷標準[5]；(2)頭顱CT或(和)MRI檢查無異常或腔隙性腦梗塞(＜20 mm)、輕度腦萎縮、輕度動脈硬化性腦病、無出血病灶。PD組排除標準：(1)明確有腦梗塞或腦出血史，頭顱CT或(和)MRI檢查提示急性腦梗塞(不包括腔隙性腦梗塞)或顱內出血；(2)合并重大腦部疾病，如顱腦外傷、顱內腫瘤、顱內感染、化學物質或藥物中毒性腦病、多發性硬化等；慢性中樞神經系統疾病史者，如癡呆、癲癇等；(3)顱腦手術史者；(4)合并精神分裂癥、抑郁癥等精神疾病者；(5)嚴重酒精依賴以及精神活性物質濫用者；(6)代謝綜合征病程5年以上；(7)合并嚴重內科急癥，如心肺肝腎功能衰竭、中重度貧血、嚴重電解質紊亂等。對照組入選標準：既往身體健康，其他同PD組入選標準。對照組排除標準：排除標準同PD組。

1.2 影像資料

所有納入研究的對象均行頭顱MRI平掃、1HMRS檢查。使用美國GE signa excite 1.5 T HD Ecospeed的超導磁共振掃描儀，八通道標準頭線圈，MR ADW 4.3工作站，functool1HMRS 分析軟件。常規MR掃描序列及參數：軸面T1WI：采用T1液體衰減反轉恢復序列(T1-weighted fluidattenuated inversion-recovery imaging, T1-FlAIR)，TR 2200 ms，TE 11 ms，激勵次數(NEX)為3，視野(FOV) 240 mm×180 mm，矩陣(Matrix) 320× 256，獲得15層圖像，回波鏈(echo train length)為9；帶寬(band width)為27.78，掃描時間2 min 32 s。

軸面T2WI：采用T2快速恢復快速自旋回波序列(T2-weighted fast recovery fast spin-echo imaging, T2-FRFSE)，TR 4425 ms，TE 102 ms，NEX為2，FOV 240 mm×180 mm，矩陣384×256，層厚7 mm；層距1.5 mm；回波鏈為19；帶寬為27.78。獲得15層圖像，掃描時間2 min16 s。所有MRI掃描結果采用單盲法評價。由2名MRI診斷經驗豐富的副主任醫師進行診斷。

1HMRS掃描：采用2D點分辨波譜序列(2D point resolved spectroscopy，2D PROBE-CSI PRESS)，TR 1500 ms，TE 35 ms，NEX為1，體素ROI定位于中腦黑質、基底節區蒼白球、前額葉、顳葉海馬區、枕葉楔回、背側丘腦層面，體素大小為60 mm (寬)×100 mm (長)×10 mm (厚)，每單個小體素VOI大小為31.6 mm3。FOV 160 mm× 160 mm，NEX為1，矩陣18×18。體素內勻場和水抑制掃描等步驟由自動預掃描程序完成，達到半高全寬(FWHM)＜16 Hz，水抑制＞96%水平。1HMRS掃描時間為8 min12 s。

1HMRS的測量與分析：1HMRS頻譜數據進行相對定量分析：以Cr作為內參照物，分析NAA/ Cho、NAA/Cr、Cho/Cr代謝物濃度的比值。

數據處理：1HMRS掃描完成后將原始數據送至ADW 4.3工作站(GE mediacel system advantage window 4.3)，使用Functool軟件處理1HMRS圖像。分別測量PD組和對照組的各個腦區(中腦黑質、大腦蒼白球、前額葉、顳葉海馬區、枕葉楔回、背側丘腦)腦組織NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr代謝物濃度的比值。由2名MRS診斷經驗豐富的副主任醫師進行診斷。

1.3 統計學處理

采用SPSS 19.0統計分析軟件進行數據處理，計量資料用±s表示，PD組與對照組性別比較采用卡方檢驗。年齡比較采用t檢驗，兩組腦代謝物NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比值比較根據數據是否符合方差齊性，采用兩獨立樣本t檢驗、或近似t檢驗(t′檢驗)。PD組腦代謝物NAA/Cr、NAA/ Cho、Cho/Cr比值與UPDRS評分、病程的相關性采用Spearman相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 PD組與對照組不同腦功能區代謝物MRS結果比較(±s)Tab. 1 Comparison of metabolism in the different brain regions between PD group and control group (±s)

表1 PD組與對照組不同腦功能區代謝物MRS結果比較(±s)Tab. 1 Comparison of metabolism in the different brain regions between PD group and control group (±s)

Note:aindicates significant remarkable difference (P＜0.01).bindicates significant difference (P＜0.05). LSN: Left substantia nigra. RSN: Right substantia nigra. LGP: Left globus pallidus. RGP: Right globus pallidus. LPL: Left prefrontal lobe. RPL: Right prefrontal lobe. LH: Left hippocampus. RH: Right hippocampus. LCG: Left cuneus gyrus. RCG: Right cuneus gyrus. LDT: Left dorsal thalamus. RDT: Right dorsal thalamus.

Brian regionsPD group (n=42)Control group (n=20) NAA/CrNAA/ChoCho/CrNAA/CrNAA/ChoCho/Cr LSN1.743±0.646a2.279±1. 096a0.869±0.3322.618±0.8253.938±1.5850.775±0.489 RSN1.872±0.675a2.420±1.024a0.891±0.4922.868±1.1163.829±1.6990.837±0.362 LGP1.581±0.537a1.998±1.034a0.958±0.6292.859±0.9853.588±1.5590.879±0.328 RGP1.692±0.473a2.042±1.037a1.055±0.7282.545±0.9133.425±0.9810.785±0.317 LPL1.483±0.508a1.763±0.701a1.016±0.6032.499±0.8963.066±0.9480.957±0.659 RPL1.682±0.852a1.951±0.951a1.115±1.0842.706±1.4793.872±1.6400.742±0.364 LH1.647±0.495a2.217±0.799a0.813±0.2872.707±0.8543.500±1.1550.829±0.328 RH1.759±0.457a2.255±0.865a0.892±0.438b2.488±0.5783.578±0.8090.706±0.129 LCG1.765±0.508a2.388±1.011a0.905±0.5562.705±1.1284.088±1.3780.672±0.228 RCG1.688±0.381a2.487±0.955a0.757±0.308a2.321±0.5164.101±0.9830.589±0.182 LDT1.729±0.572a1.942±0.845a0.997±0.3782.418±0.6273.529±1.0710.854±0.431 RDT1.912±0.562a2.126±1.082a1.145±0.885b2.584±0.9024.007±1.5490.708±0.318

2 結果

2.1 PD組與對照組NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比較

PD組NAA/Cr、NAA/Cho在雙側中腦黑質、蒼白球、前額葉、海馬區、楔回和背側丘腦均顯著低于對照組，差別有顯著統計學意義(P＜0.01)；PD組Cho/Cr在右側海馬區、右側楔回、右側背側丘腦均高于對照組，差別有統計學意義(P＜0.05)(表1及圖1)。

2.2 代謝物比值與UPDRS的相關性

PD組雙側黑質(左r=–0.324, P=0.036；右r=–0.399, P=0.009)、右側蒼白球(r=–0.353, P= 0.022)、左海馬區(r=–0.388, P=0.011)、左楔回(r=–0.325, P=0.036) NAA/Cho與UPDRS呈負相關(圖2)。

2.3 代謝物比值與病程的相關性

PD組左側蒼白球Cho/Cr比值與病程呈正相關(r=0.327，P=0.034)(圖3)。

圖1 腦功能區代謝物對比柱狀圖。A：NAA/Cr；B：NAA/Cho；C：Cho/Cr。LSN：左腦黑質； RSN：右腦黑質；LGP：左蒼白球；RGP：右蒼白球；LPL：左前額葉；RPL：右前額葉；LH：左海馬區；RH：右海馬區；LCG：左楔回；RCG：右楔回；LDT：左背側丘腦；RDT：右背側丘腦 圖2 NAA/Cho與帕金森病統一評分量表(unified Parkinson diease rating scale, UPDRS)評分相關性散點圖。A：左側黑質；B：右側黑質；C：右側蒼白球；D：左側海馬區；E：左側楔回 圖3 左側蒼白球Cho/Cr與病程相關性散點圖Fig. 1 The brain metabolites contrast histogram. A represent the NAA/Cr. B represent the NAA/Cho. C represent the Cho/Cr. LSN: Left substantia nigra. RSN: Right substantia nigra. LGP: Left globus pallidus. RGP: Right globus pallidus. LPL: Left prefrontal lobe. RPL: Right prefrontal lobe. LH: Left hippocampus. RH: Right hippocampus. LCG: Left cuneus gyrus. RCG: Right cuneus gyrus. LDT: Left dorsal thalamus. RDT: Right dorsal thalamus. Fig. 2 The correlation between the NAA/Cr and the disease course of the left globus pallidus. Fig. 3 The correlation between the NAA/Cr and the disease course of the left globus pallidus.

3 討論

研究表明PD突出的病理改變主要在于黑質、蒼白球、紋狀體(尾狀核及殼核)以及藍斑內色素細胞缺失，多巴胺含量減少以及不同程度神經元破壞、神經膠質增生(運動癥狀有關)[6]。大腦皮質、腦干、脊髓、以及外周自主神經系統的神經元(非多巴胺能系統)也有明顯的受損。PD的認知缺陷可能是因額葉與紋狀體之間有緊密的解剖聯系，紋狀體內的多巴胺耗竭導致前額葉內多巴胺耗竭，從而導致皮質-皮質下多巴胺環路的破壞所致[7]。目前研究多以NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比值進行相對定量分析：NAA/Cr、NAA/Cho比值降低提示神經元損害[8-9]，Cho/Cr比值升高提示膠質增生情況[9-10]。UPDRS包括6個分量表：分別評估智能及情感、日常生活能力、運動功能、藥物治療引起并發癥情況、病情進展、“開”和“關”時相的活動功能。UPDRS評分越高，PD病情越重。

孔莉等[11]發現PD患者豆狀核的NAA/Cr比值顯著降低，Cho/Cr無明顯差異。方學文等[12]研究發現PD患者的紋狀體NAA/Cr比值降低，而黑質NAA/Cr比值未見顯著降低。邱喜雄等[13]發現PD患者的紋狀體存在神經元破壞。黃海東等[14]研究得出伴有膠質增生的結論。本研究綜合檢測了與運動相關(雙側黑質、蒼白球)、與認知相關(前額葉、海馬、背側丘腦)和視覺相關(楔回)多個功能區，結果顯示上述部位代謝物異常，提示PD患者腦部存在運動、非運動(認知和視覺)功能區廣泛性損害。這與彭帥[15]等研究結果相同，提示帕金森病存在廣泛性腦損害。

關于PD患者腦代謝物變化與UPDRS評分(臨床病情嚴重程度)的相關性研究，麻少輝等[16]研究發現PD患側黑質NAA/Cr與UPDRS評分呈顯著負相關。本研究結果顯示多個部位(雙側黑質、右蒼白球、左海馬區、左楔回)的NAA/Cho與UPDRS呈負相關(均P＜0.05)。提示NAA/Cr、NAA/Cho比值越低(神經元損害越嚴重)，UPDRS評分越高、臨床病情程度越嚴重。

方學文等[12]近期研究發現代謝物異常程度與病情嚴重程度及病程相關。麻少輝等[16]還發現黑質NAA/Cr與病程呈負相關，提示病程越長、NAA/Cr比值越低(神經元損害越嚴重)。本研究結果顯示左側蒼白球Cho/Cr比值與病程呈正相關(r=0.327, P=0.034)，提示病程越長、Cho/Cr比值越高(膠質增生越嚴重)。可見，PD患者腦細胞損害程度隨著病程的延長而逐漸加重。

本研究存在樣本量相對較少、研究時間較短等不足。今后將擴大樣本量、延長研究時間，并增加更多研究項目，全面了解PD患者腦代謝物變化與嗅覺、認知、睡眠、植物神經、吞咽功能以及藥物治療等的相關性。

PD患者腦部存在廣泛神經元損害伴有部分膠質增生，腦代謝異常與臨床病情嚴重程度正相關，并隨病程的延長而逐漸加重。應用1HMRS技術能夠檢測PD患者腦細胞代謝功能變化并評估腦損害的病情嚴重程度，具有廣泛的應用前景。

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資訊 Information

第五屆分子影像學齊魯國際論壇暨第七屆山東省分子影像學學術大會征文通知

由濱州醫學院、《磁共振成像》雜志社、中國現代診療產業技術創新戰略聯盟和中國生物物理學會分子影像學專業委員會共同主辦的第五屆分子影像學齊魯國際論壇、第七屆山東省分子影像學學術大會，定于2016年9月23-25日在煙臺召開，屆時將邀請國際、國內著名專家到會作專題報告，并進行多種形式的學術交流(專題講座、青年論壇、合作研討)。現在開始征文，歡迎廣大醫學影像工作者及相關學科研究人員踴躍投稿及參會。

一、征文內容

以分子影像學相關研究內容為主，包括各種分子影像學成像新技術，分子探針制備，分子影像學實驗和臨床初步應用，藥物靶向治療和隨訪，分子影像學管理和質量控制，及其他影像醫學、分子生物學等方面的論著、講座、述評、綜述、短篇報道、病例討論。

二、征文要求

1、應征論文未在其他會議或正式刊物上發表，具有科學性、先進性、實用性，重點突出，文字表述準確。2、格式：提供中英文摘 要(目的、方法、結果、結論)和全文，鼓勵英文投稿。3、截稿日期：2016年9月1日。4、部分優秀論文可推薦至中國科技核心期刊《磁共振成像》雜志以及美國SCI數據庫收錄期刊發表。

三、投稿方式

1．本次會議采用E-mail投稿：E-mail：molecularimage@bzmc.edu.cn，英文稿件抄送E-mail：office@cjmri.cn，E-mail主題：“2016煙臺+題目”。會議網址：http://www.bzmc.edu.cn以及www.cjmri.cn。

2．注意事項：投稿請注明姓名、作者單位、詳細通信地址、郵政編碼、手機號碼及E-mail，方便彼此之間聯系。(申請大會發言請注明)

四、大會報到通知將在www.cjmri.cn網站公布，供下載。

磁共振成像編輯部

2016年5月

Metabolic assessment of Parkinson disease by magnetic resonance spectroscopy

ZHANG You-qiao1, WU Huan-ze1, GUAN Ji-tian2, YANG Jie-hua1,
ZHANG Qin-cheng1, CHEN Wei1*1Department of Neurology, the 2nd Affiliated Hospital Shantou University Medical College, Shantou 515041, China.
2Department of Radiology, the 2nd Affiliated Hospital Shantou University Medical College, Shantou 515041, China.

Objective:To evaluate the brain metabolite with Parkinson's disease (PD) by proton magnetic resonance spectroscopy (1HMRS).Materials and Methods:Forty-two PD individuals and twenty healthy controls were enrolled in this study. All the subjects were tested with unified Parkinson disease rating scale (UPDRS) scale. Subsequently, individuals underwent MRI and1HMRS using a GE signa 1.5 T MR, and the ratios of metabolites in the substantia nigra, globus pallidus, prefrontal lobe, hippocampus, cuneus gyrus and dorsal thalamus were compared. Correlations, between brain metabolism with UPDRS the duration, in PD, were analyzed.Results:Significant remarkable declines in the NAA/Cr and NAA/Cho ratios in the bilateral substantia nigra, bilateral globus pallidus, bilateral prefrontal lobe, bilateral hippocampus, bilateral cuneus gyrus, and bilateral dorsal thalamus were found in the PD group (P＜0.01). A significant increase of the Cho/Cr ratio in the right hippocampus, right cuneus gyrus, and right dorsal thalamus was also found (P＜0.05). The NAA/Cho ratio in the bilateral substantia nigra (left r=–0.324, P=0.036, right r=–0.399, P=0.009), right globus pallidus (r=–0.353, P=0.022), left hippocampus (r=–0.388, P=0.011) and left cuneus gyrus (r=–0.325, P=0.036) were negatively associated with UPDRS scores (P＜0.05). The NAA/Cr ratio in the left globus pallidus was positively associated with the duration (r=0.327, P=0.034).Conclusions: PDpatients with extensive neuronal damage in the brain and some glial proliferation, thedegree of damage is positively correlated with the clinical severity of the disease and gradually increased with the extension of the course of the disease.

Parkinson disease; Proton magnetic resonance spectroscopy; Metabolomics; Brain

汕頭大學醫學院臨床提升計劃科研基金項目(編號：201409)

1. 汕頭大學醫學院第二附屬醫院神經內科，汕頭 515041

2. 汕頭大學醫學院第二附屬醫院影像科，汕頭 515041

陳薇，E-mail: chw7203@126.com

2016-02-29

接受日期：2016-04-06

R445.2；R742

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.05.007

張尤橋, 吳煥澤, 關計添, 等. 帕金森病患者腦部氫質子MR波譜研究. 磁共振成像, 2016, 7(5): 353–358.

*Correspondence to: Chen W, E-mail: chw7203@126.com