2型糖尿病認知功能障礙及其影像學研究進展

于瀛，孫倩，崔光彬

2型糖尿病認知功能障礙及其影像學研究進展

于瀛，孫倩，崔光彬*

2型糖尿病損害中樞神經系統功能，是輕度認知障礙、癡呆、中風的獨立風險因素。其中，認知損害發生最早，對其機制的研究和早期防治具有重要的臨床意義。2型糖尿病導致認知障礙的機制復雜多樣，涉及血管、神經、功能等多個方面。磁共振功能影像學技術可以從多個角度對糖尿病患者認知障礙的機制進行探索，將病理假說與臨床表現相結合，從而達到早期診斷、提前預防的目的。作者就當前2型糖尿病認知障礙的機制及神經影像學研究進展予以綜述。

糖尿病，2型；認知障礙；磁共振成像

Received 8 Dec 2015, Accepted 29 Jan 2016

ACKNOWLEDGMENTSFinancial support from the Natural Science Foundation of China (No. 81471636).

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)發病率逐年升高，據國際糖尿病聯合會推測，到2040年世界糖尿病人口數將達6.42億。在T2DM的諸多疾病負擔中，輕度認知障礙、癡呆、中風的患病風險逐年升高[1]。其中認知改變是癡呆和中風的前驅癥狀。因此，及早診斷疾病相關的早期認知障礙并及時進行干預至關重要。MRI功能影像學技術可以無創探查T2DM患者的腦血管、腦微結構等改變，為在無癥狀期探索認知相關腦細微改變提供有力支持[2]。

1 T2DM是認知損害的危險因素

既往多項研究證實T2DM是認知損害和癡呆的獨立危險因素。多數橫斷面研究都發現初診糖尿病的患者認知功能已經開始下降[3]，長期隨訪研究發現T2DM加速了認知功能的減退，糖尿病人群中的輕度認知障礙患者以每人年8.43%的速度進展為癡呆，其速度遠快于對照組[4]。此外，前驅糖尿病(僅為空腹血糖高值或糖耐量異常，而非糖尿病)階段已經會出現輕度認知功能障礙并且會增加癡呆的患病風險[5]。令人吃驚的是，前驅糖尿病誘發認知功能障礙的能力要強于糖尿病，其原因可能是患者和醫生對前驅糖尿病的疾病狀態重視不夠和血糖管理力度不足。同時，T2DM主要以血管性認知障礙為主：針對多項隨訪研究的Meta分析發現糖尿病患者的輕度認知障礙相對危險度為1.2，阿爾茲海默疾病(Alzheimer's disease，AD)為1.5，血管性癡呆(vascular dementia，VD)則為2.5[6]。T2DM的認知障礙表現為不同認知維度的損害，最新的一項橫斷面研究發現，T2DM的早期認知障礙主要累及視空間、執行能力、注意力和語言能力四個維度，而在疾病進展期則主要影響記憶力[7]。T2DM通過顯著損害患者認知、導致輕度情感障礙等影響患者的生活質量。因此，揭示其認知損害的機制具有重要的臨床意義。

2 T2DM認知損害的機制

認知損害機制復雜，涉及到一系列的代謝紊亂、腦微血管異常和神經退行性改變。T2DM損害中樞神經系統功能的確切機制尚未闡明，但可能涉及到腦血管損害和神經退行性改變。多個研究指出T2DM認知損害的機制與AD和帕金森病(Parkinson′s disease，PD)相關的認知障礙相似[8]。但橫斷面研究發現，T2DM是認知障礙的獨立危險因素，其發病機制與AD和PD并不完全相同[9]。

T2DM及其相關血管危險因素，如高血糖、高血脂、高血壓，造成大血管及微血管病理改變，最終引起腦血管疾病甚至中風[10]。T2DM會破壞神經血管偶聯，在加快血管老化的同時引起血管損傷及星形膠質細胞功能障礙，導致神經元的損傷及凋亡，引起認知功能損害[11]。因此，腦血管損傷可能是T2DM誘導認知損害甚至癡呆的關鍵機制，顯著增加患有VD、AD的風險。

從分子生物學的角度出發，糖尿病患者的胰島素信號紊亂、氧化應激、葡萄糖毒性、糖代謝終產物積聚、腦源性神經營養因子、Tau蛋白過度磷酸化、線粒體功能障礙、促炎細胞因子激活增加和淀粉樣蛋白代謝改變都有可能發生，加劇神經、血管的受損程度，誘發神經元凋亡，從而導致認知功能下降，最終發展為癡呆[1,12-13]。糖代謝紊亂還有可能導致膽堿能系統功能障礙，影響神經系統的信息傳遞[14]。

基礎研究在一定程度上揭示了T2DM認知損害的機制，但這些研究結果尚不能直接應用于臨床診斷?；贛RI的神經影像學技術常用于CNS疾病的檢查和診斷，因此迫切需要闡明T2DM相關認知損害的神經影像學特征。

3 T2DM認知障礙的功能影像學特征

T2DM認知功能障礙往往伴隨大腦的相應改變，在患者人群中無創檢測這些特征性改變具有重要的臨床意義。近年來利用最新的神經影像學方法，揭示了T2DM認知障礙患者大腦結構、功能和網絡等方面的改變。

3.1 微血管改變

糖尿病可以通過調節基礎腦血流量及血管CO2反應性影響患者的認知功能。目前多采用MRI動脈自旋標記技術揭示T2DM認知障礙的腦血流量特征。不同研究測量的腦灰質平均血流量結果并不一致，主要在48 ml/100 g/min和72 ml/ 100 g/min之間波動[15]。多數研究皆發現與對照組相比T2DM患者的大腦總血流量沒有發生顯著變化[16]，但部分研究發現額、顳葉等局部腦區的血流量相對減少[17]。SPECT研究則發現T2DM患者總血流量和額、顳、頂、枕葉及小腦的局部血流量都顯著減少[18]。上述研究結果存在爭議的原因，一方面是不同研究納入病例的年齡、共病等的異質性較大，另一方面可能是腦萎縮情況未經校正。因此后續研究需根據發病年齡、共病等情況進行分層分析，納入一致性較高的人群，并注意校正腦體積的改變。同時，Last等[19]發現在正常呼吸和重復吸入CO2時，T2DM患者多個腦區的腦血流量都明顯降低，提示糖尿病不僅會降低靜息狀態下的腦血流量，還會減弱腦血管對CO2的反應性，從而誘導缺氧狀態下認知功能的進一步減退。T2DM中腦血流量與認知功能呈正相關，即腦血流量越多認知功能越強。其腦血管損傷累及的認知維度主要包括：注意力、執行能力、視覺構成以及語義記憶能力[16]。目前研究所探討的皆是T2DM患者腦總血流量與不同認知維度之間的相關性，鮮有探討腦區特異性認知維度功能改變的研究。這應是今后對T2DM認知障礙腦血流量研究的一個重點。

3.2 結構改變

3.2.1 微結構改變

T2DM患者的神經微結構改變以及隨后發生的腦灰質、白質的萎縮都會影響患者的認知能力。MRI擴散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)主要利用水分子布朗運動的特性探索腦部微結構的改變。這一技術可以在白質發生髓鞘損傷、軸突損傷、水腫等病變的早期即發現異常，并通過手動設置感興趣區、體素分析、纖維束示蹤成像、網絡分析等技術對白質異常進行精確定量和統計分析[20]。平均擴散率(mean diffusivity, MD) 和各向異性分數(fractional anisotropy, FA)為其最主要的兩個研究指標。多數DTI研究皆發現T2DM患者的腦白質存在廣泛的MD值升高和FA值降低[21]。主要受累的腦區為前額葉、顳葉、枕葉、后扣帶回、殼核以及內囊[22-24]，而主要受累的纖維束包括上縱束、下縱束、鉤束、弓狀纖維束和扣帶束[24-25]。其中，顳干的FA值與即時記憶力呈正相關[26]，左側內囊前肢和外囊的FA值與執行能力呈正相關[27]，上縱束、下縱束和鉤束的MD值與信息處理速度、記憶力呈負相關[25]。上述研究提示，糖尿病可能通過對腦白質的微結構完整性的影響從而導致信息處理速度、記憶力、執行能力等認知功能的降低。這可能是常規影像學圖像未見異常的患者認知功能降低的部分原因。

3.2.2 腦萎縮

多數研究通過分析MR三維T1WI定量研究腦灰、白質體積。研究結果提示T2DM患者全腦灰、白質萎縮的程度明顯高于同年齡組的神經退行性改變[28-29]。糖尿病相關的灰質體積減小主要累及的局部腦區為枕葉、顳葉、頂葉、額葉、楔前葉和扣帶回[29-30]。其中，前額葉區與抑郁情緒和認知功能下降有關；顳極和枕極皮層厚度也與注意力和執行能力呈正相關[31]。多數研究將顳葉中海馬體積作為分析的重點，發現早期T2DM患者即已出現海馬萎縮[32]。Christian還發現前驅糖尿病即已出現了記憶相關的顳葉灰質萎縮[33]。提示T2DM與阿爾茲海默疾病之間可能存在相同的病理過程。然而，Rosebud等[34]所進行的大樣本研究卻發現T2DM與海馬萎縮關系取決于發病年齡，中年T2DM患者未見海馬萎縮。除了T2DM、海馬萎縮、記憶能力降低之間存在的關系有待進一步研究外，T2DM特異的腦萎縮究竟哪一腦區容易最先受累，以及相應影響的認知維度都需要依靠大樣本設計良好的縱向長期隨訪進行探索。

3.3 腦神經活動性改變

T2DM還會通過改變大腦神經活動從而影響不同維度的認知功能。靜息態功能MRI技術是探索整體或局部腦活動及代謝情況的有力工具。其主要的研究重點在于對整個大腦特征的低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)和局部一致性(regional homogeneity, ReHo) 研究以及對腦區間的功能連接性的研究。

3.3.1 全腦神經活動性改變

ALFF主要側重于探索單個體素水平的神經活動性，而ReHo測量的則是某一體素與其相鄰體素間的神經活動同步性。據研究表明ReHo對局部神經活動異常更加敏感，而ALFF則可補充反映全腦的神經活動性[35]。Cui等[35]研究表明與對照組相比T2DM患者的ALFF和ReHo值在左側中央后回、楔狀葉、梭狀回、舌回、距狀溝皮層顯著降低。其中舌回和楔狀葉的神經活動性與注意力神經運動速度呈正相關。Xia等[36]和劉代洪等[37]的研究皆發現顳回、舌回、梭狀回和枕回ALFF值相對降低，且顳回的ALFF值與認知靈活性呈顯著正相關[38]。綜上可知，顳回在T2DM患者中腦神經活動性改變最為突出，這可能是T2DM相關的認知功能下降、記憶力減退的神經生理學基礎之一。

3.3.2 腦功能連接性改變

與全腦神經活動性研究不同，腦功能連接主要反映的是腦區間神經活動的相關性，能夠反映病理或生理情況下信息傳遞和交流的特點。T2DM功能連接的研究主要集中于默認網絡(default mode network, DMN)中的功能連接和以后扣帶回為中心的功能連接[39-40]。多數DMN的研究發現其前后群的功能連接性改變并不同步，前群連接性顯著升高，而后群則明顯降低[41]。其中，楔前葉的連接性與即時和延遲回憶力、認知靈活性呈正比。Hoogenboom等[42]和Chen等[40]發現后扣帶回與顳中回、內側顳葉、舌回等腦區的連接性顯著降低，而與左小腦后葉、右側額上回和額中回的連接性顯著升高。其中后扣帶回與內側顳葉的連接性與視空間能力呈正相關。上述腦區間連接性的不一致性改變可能是由于部分腦網絡功能重建的代償或抑制性中間神經元的減少，從而導致部分腦區的網絡連接性顯著增加[21]。各種神經活動性的研究提示T2DM確實存在腦功能活動的異常，靜息態功能磁共振對糖尿病相關認知損害的神經生理學基礎的探索具有重要意義。

雖然多種功能MRI研究從血管、結構、神經活動性等不同方面對T2DM認知功能障礙的腦影像學特點進行探索，顳葉、額葉、海馬等腦區皆被發現與對照組間存在顯著差異。與之相對應，與不同腦改變相關的認知維度(記憶力、注意力、執行能力)也有所重疊。這一現象，可能是由于T2DM對認知的影響是多種病理過程綜合作用的結果。究竟不同的病理過程是否存在時間先后關系，還有待進一步進行病理學與影像學的綜合研究。同時，T2DM認知表現所對應的多種MRI影像學特征哪一個對認知功能障礙的貢獻更多也需要進行多種影像學檢查綜合分析。

結論：糖尿病患者中出現認知功能障礙和癡呆已經成為一個日益嚴重的健康問題。其影響認知能力的病理機制復雜，主要涉及到腦血管改變和神經退行性改變。對腦血流、血管反應性、腦微結構和神經活動性的影像學探索，可以協助臨床盡早發現相應的認知變化，達到提前干預，減緩發展的目的。然而，各影像學研究的結果并不一致，未形成系統性的檢測體系。今后需要進行統一序列參數的臨床研究，盡早建立規范化的篩查體系，提高T2DM患者認知功能障礙診斷的靈敏度和特異度。

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Cognitive impairment in type 2 diabetes mellitus and its neuroimaging

YU Ying, SUN Qian, CUI Guang-bin*
Department of Radiology, Tangdu Hospital, Fourth Military Medical University, Xi’an 710038, China

Type 2 diabetes mellitus (T2DM), which is the independent risk factor of mild cognitive impairment, dementia, and stroke, affects the function of central nervous system significantly. Cognitive impairment may exist firstly. The study of its mechanism and early prevention plays an important role in the comprehensive treatment of diabetes. The mechanism is intricate involving vascular, nerve, function, etc. Functional magnetic resonance imaging explores the characteristics of diabetes cognitive impairment in various aspects. It combines the pathology and clinical presentation in order to make an early diagnosis and prevent the disease from progression. In this article, we present a review focusing on the mechanism of diabetes cognitive impairment and its neuroimaging.

Diabetes mellitus, type 2; Cognition disorders; Magnetic resonance imaging

國家自然科學基金面上項目(編號：81471636)

第四軍醫大學唐都醫院放射科，西安710038

崔光彬，E-mail: cgbtd@126.com

2015-12-08

接受日期：2016-01-29

R445.2；R33.2

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.05.016

于瀛, 孫倩, 崔光彬. 2型糖尿病認知功能障礙及其影像學研究進展. 磁共振成像, 2016, 7(5): 396–400.

*Correspondence to: Cui GB, E-mail: cgbtd@126.com