宮頸粘液腺癌48例臨床病理分析

劉鵬飛，李潔，吳鳴，沈鏗，黃惠芳，向陽

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院,北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院,北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京　100730)

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宮頸粘液腺癌48例臨床病理分析

劉鵬飛，李潔，吳鳴，沈鏗，黃惠芳，向陽*

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院,北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院,北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100730)

【摘要】目的探討宮頸粘液腺癌患者治療后的近期和遠(yuǎn)期療效，并分析其預(yù)后影響因素。方法收集中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院2000年1月至2014年10月收治的48例宮頸粘液腺癌患者的臨床病理資料，分析其年齡分布、臨床病理特點(diǎn)、治療、預(yù)后及相關(guān)影響因素。結(jié)果患者中位年齡為43歲(23～72歲)；臨床分期：IA2期1例，IB1期16例，IB2期12例，IIA期5例，IIB期9例，III期4例，IV期1例；病理分型：宮頸管型38例，腸型1例，胃型(微偏腺癌)7例，印戒細(xì)胞型2例；宮頸局部腫瘤直徑：≤4 cm者30例，>4 cm者18例。術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)：33例子宮頸深間質(zhì)受侵(浸潤深度≥1/2)，11例淋巴血管間隙受累(LVSI)，14例盆腔和(或)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移。48例宮頸粘液腺癌患者中，近期療效有效率>75%，隨訪期內(nèi)死亡者共20例，5年累積總生存率49%，中位總生存時(shí)間為68個(gè)月。隨訪期內(nèi)共21例患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，中位復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移時(shí)間為12個(gè)月(1～55個(gè)月)。20例已死亡，1例帶瘤生存。單因素生存分析顯示，宮頸粘液腺癌患者的預(yù)后與腫瘤大小、脈管瘤栓、宮旁侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)(P<0.05)；多因素分析顯示：僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否是獨(dú)立的預(yù)后影響因素(P<0.001)。結(jié)論宮頸粘液腺癌患者的總體預(yù)后較差，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響其預(yù)后的重要不良因素。

【關(guān)鍵詞】宮頸腫瘤；腺癌，粘液；腫瘤分期；子宮切除術(shù)；預(yù)后

(JReprodMed2016，25(3)：226-231)

宮頸癌是婦科常見惡性腫瘤之一，在女性癌癥患者死亡原因中居第4位。近年來，隨著宮頸癌篩查的普及，宮頸癌發(fā)病率及病死率明顯下降，其中腺癌約占10%～34%，雖然較少，但近年來發(fā)病呈上升及年輕化的趨勢[1-2]。宮頸腺癌的生物學(xué)行為及對(duì)治療的反應(yīng)異于鱗癌，是導(dǎo)致其5年生存率較低的主因。其中宮頸粘液腺癌組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)多樣，分類復(fù)雜，誤診率高，相關(guān)研究亦較少，本文總結(jié)了48例宮頸粘液腺癌的資料，分析了不同臨床病理因素并分析其對(duì)預(yù)后的影響，以期提高宮頸粘液腺癌的診治水平。

資料與方法

一、研究對(duì)象

連續(xù)收集本院婦產(chǎn)科于2000年1月至2014年10月收治的全部宮頸腺癌503例，宮頸粘液腺癌54例，占同期宮頸腺癌10.7%。剔除5例外院接受手術(shù)但無詳細(xì)病理資料記錄者或未行手術(shù)單純接受放化療者及1例放棄治療者(IIB期1例，III期3例，IV期1例)，接受手術(shù)治療并有明確臨床病理資料者48例。將該48例患者納入本次臨床病理研究。48例患者確診時(shí)的中位年齡為43歲(23～72歲)，確診時(shí)均未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重心血管或內(nèi)分泌相關(guān)疾病。按照國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)2014年標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行臨床分期：IA2期1例，IB1期16例，IB2期12例，IIA期5例，IIB期9例，III期4例，IV期1例。按照2014年WHO標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行病理分型：宮頸管型38例，腸型1例，胃型(微偏腺癌)7例，印戒細(xì)胞型2例；年齡：<40歲者17例，>40歲者31例；腫瘤大小：宮頸局部腫瘤直徑≤4 cm者30例，>4 cm者18例。分化程度：高分化26例，中分化16例，低分化6例。

二、治療

IA-IIA期34例，均行廣泛性全子宮切除術(shù)，和(或)雙側(cè)附件切除及盆腔和(或)腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)清掃術(shù)，6例較年輕患者保留卵巢。其中，11例患者接受術(shù)前新輔助化療(1～3療程)，主要指征為腫瘤直徑>4 cm；28例接受術(shù)后輔助放療，2例單純化療(均為順鉑+氟尿嘧啶)，3例放療+化療(2例為卡鉑+紫杉醇，1例為紫素+和美新)，放療采用相應(yīng)的陰道殘端野或盆腔野體外照射，放療前應(yīng)用DDP(順鉑)增敏。

9例IIB期患者中，2例行先期化療1～3程后根治性子宮切除術(shù)加放療，其中1例34歲年輕患者因強(qiáng)烈要求保留卵巢，于行雙卵巢活檢陰性后予以保留；另7例患者行放化療后全子宮+雙附件切除術(shù)。

4例III期患者：1例行同步放化療后全子宮切除，術(shù)后輔以TC(紫杉醇+卡鉑)化療；1例因盆腔巨大包塊懷疑卵巢癌行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，病理證實(shí)為宮頸粘液腺癌卵巢轉(zhuǎn)移，其后行TC化療加放療；1例因卵巢囊腫于外院行全子宮+雙卵巢囊腫剝除+右穹窿結(jié)節(jié)切除術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)宮頸微偏腺癌及結(jié)節(jié)內(nèi)浸潤，1月后補(bǔ)切雙附件+部分陰道+盆腔淋巴結(jié)，二次術(shù)后補(bǔ)充放療加化療；1例于外院因卵巢包塊行全子宮+雙附件切除術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)宮頸微偏腺癌卵巢轉(zhuǎn)移，術(shù)后輔以同步放化療。

1例IV期患者行子宮+雙附件+大網(wǎng)膜+直腸前壁切除術(shù)+膀胱修補(bǔ)術(shù)。術(shù)后輔以放療。

術(shù)后病理情況：子宮頸深間質(zhì)受侵(浸潤深度≥1/2)33 例(68.75%)，陰道斷端陽性10例(20.83%)，宮旁組織受侵7例(14.58%)，淋巴血管間隙受累(脈管瘤栓)11 例(22.91%)，盆腔和(或)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移者14例(29.17%)。

三、隨訪

以開始治療時(shí)間為起點(diǎn)，至患者死于該腫瘤(或存活者至末次隨訪)的時(shí)間為總生存時(shí)間，到觀察到疾病進(jìn)展或發(fā)生因?yàn)槿魏卧虻乃劳鰹闊o進(jìn)展生存時(shí)間。應(yīng)用先期化療或放療者，結(jié)合超聲、婦科檢查、核磁共振掃描(MRI)或電子計(jì)算機(jī)X射線斷層掃描(CT)評(píng)估腫瘤變化情況。治療完成2年內(nèi)，每3～6個(gè)月復(fù)查1次，治療完成2年及以上者，每6～12個(gè)月復(fù)查1次；發(fā)現(xiàn)可疑癥狀及體征則隨時(shí)復(fù)診。復(fù)查的內(nèi)容包括：婦科檢查、淺表淋巴結(jié)觸診、宮頸細(xì)胞學(xué)檢查、及必要的影像學(xué)檢查，包括胸片、B超、CT、MRI檢查等。對(duì)沒有規(guī)律返院復(fù)查的患者采用電話隨訪。隨訪截止時(shí)間為2015年10月，中位隨訪時(shí)間36個(gè)月(5～170個(gè)月)，3例患者失訪，該3例失訪數(shù)據(jù)作為刪失值，納入生存分析。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。生存率計(jì)算采用Kaplan-Meier法，與生存相關(guān)的單因素分析采用log-rank法。多因素分析應(yīng)用Cox回歸。P<0. 05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、宮頸粘液腺癌患者的近期和遠(yuǎn)期療效

近期療效：接受術(shù)前放療和(或)化療的21例患者中，根據(jù)2009年腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：病灶消失，所有病理淋巴結(jié)短徑<10 mm(CR)11例，目標(biāo)病變長徑總和相比基線評(píng)估下降≥30% (PR)6例，病情穩(wěn)定或進(jìn)展4例，術(shù)前評(píng)估為有效，(CR+PR)>75%。檢查宮旁組織均有不同程度的變軟，間隙增寬。

遠(yuǎn)期療效：隨訪期內(nèi)死亡者共20例。5年累積生存率為49%，中位總生存時(shí)間為68個(gè)月。隨訪期內(nèi)共21例患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，中位復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移時(shí)間為12個(gè)月(1～55個(gè)月)。復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移部位：盆腔復(fù)發(fā)8例，肺轉(zhuǎn)移4例，骨轉(zhuǎn)移1例，膀胱轉(zhuǎn)移1例，結(jié)腸轉(zhuǎn)移2例，腎轉(zhuǎn)移1例，直腸轉(zhuǎn)移1例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例，腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例，髂血管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例，其中5例患者為多發(fā)性轉(zhuǎn)移(轉(zhuǎn)移部位≥2個(gè))。21例復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移患者中，20例死亡，1例帶瘤生存。

二、影響宮頸粘液腺癌患者預(yù)后的相關(guān)因素分析

單因素生存分析顯示，治療前子宮頸局部腫瘤直徑≥4 cm的宮頸粘液腺癌患者預(yù)后明顯差于<4 cm者(P<0.05)，有宮旁侵犯的患者預(yù)后差于無宮旁侵犯者(P<0.05)，有脈管瘤栓及盆腔和(或)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均為患者預(yù)后的不良因素，兩者統(tǒng)計(jì)學(xué)差異明顯(P<0.01)，其相關(guān)生存曲線見(圖1)。而年齡、病理類型、腫瘤分期、切緣、宮頸深間質(zhì)受侵、術(shù)中是否保留卵巢與患者的預(yù)后無關(guān)(P>0.05)(表1)。

表1　影響宮頸粘液腺癌患者的單因素分析

圖1　腫瘤大小、脈管瘤栓、宮旁浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況生存曲線

將腫瘤大小、脈管瘤栓、宮旁侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移納入預(yù)后多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，只有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與無進(jìn)展生存期和總生存期有關(guān)(P<0.001)(表2)。

表2　宮頸粘液腺癌無進(jìn)展生存期和總生存期的多因素分析

討論

一、宮頸粘液腺癌的臨床特點(diǎn)

根據(jù)2014年WHO宮頸腫瘤病理分類[4]，宮頸黏液腺癌來源于宮頸內(nèi)膜柱狀黏液細(xì)胞，是宮頸腺癌的較少見病理類型，可進(jìn)一步細(xì)分為宮頸管型、腸型、胃型、印戒細(xì)胞型四個(gè)不同亞型。臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)性大量黏液或水樣分泌物，也可表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血，由于臨床表現(xiàn)缺乏特異性，且多在頸管內(nèi)生長，臨床診斷有一定難度。此外，相較于宮頸鱗癌，細(xì)胞學(xué)篩查和人乳頭瘤病毒(HPV)檢測對(duì)宮頸腺癌的診斷意義稍差。本文中12例行術(shù)前HPV檢查者，9例陽性，3例陰性。22例患者行宮頸細(xì)胞學(xué)涂片檢查，陽性率為45%(10/22)，稍高于韓肖燕等[5]報(bào)道的36.8%及曾四元等[6]報(bào)道的28%檢出率。對(duì)于細(xì)胞學(xué)檢查陰性患者，最后經(jīng)宮頸活檢及宮頸管搔刮術(shù)或?qū)m腔鏡檢查、診斷性錐切術(shù)后才確診。其中胃型又稱為微偏腺癌，作為粘液腺癌的一類罕見亞型，其發(fā)病率約占宮頸腺癌的1%～3%，所有宮頸癌的0.15%～0.45%[7]。宮頸微偏腺癌分化程度高，組織學(xué)特征與其他良性病變甚至正常腺體難以區(qū)分，臨床癥狀亦不典型，早期診斷困難[8]。鑒于微偏腺癌臨床表現(xiàn)和病理學(xué)檢查缺乏特異性，因此在臨床上對(duì)于有陰道多量排液，不規(guī)則出血等相關(guān)表現(xiàn)，而HPV、細(xì)胞學(xué)檢查無陽性發(fā)現(xiàn)的患者，應(yīng)警惕微偏腺癌存在的可能性，必要時(shí)行MRI及超聲等影像學(xué)檢查，進(jìn)行深部活檢取材病理檢查或行錐切術(shù)以進(jìn)一步明確或排除。

二、宮頸粘液腺癌的治療

總體上，宮頸腺癌的預(yù)后要差于同期別的宮頸鱗狀細(xì)胞癌[8]，本研究中，對(duì)于IA2-IIA期的早期宮頸黏液腺癌標(biāo)準(zhǔn)的治療方式為廣泛性子宮切除術(shù)和(或)雙側(cè)附件切除及盆腔和(或)腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)清掃術(shù)，同時(shí)對(duì)具有高危因素的患者給予術(shù)后輔助治療。Chen等[9]認(rèn)為對(duì)于早期宮頸腺癌患者，單純手術(shù)的療效要優(yōu)于單純放療，可能與宮頸腺癌對(duì)放療的敏感性較差有關(guān)。而Rotman等[10]則認(rèn)為，術(shù)后放療可以降低IB期宮頸腺癌及腺鱗癌患者的復(fù)發(fā)率。Peters等[11]發(fā)現(xiàn)治療方式中包含化療的患者其4年無進(jìn)展生存率可提高至80%。Stehman等[12]通過對(duì)IB期宮頸癌患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于單純放療，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合放療更有利于改善患者的無進(jìn)展生存率及總體生存率。

IIB期的宮頸腺癌應(yīng)該以根治性放療為主，輔以化療。本文9例IIB期患者，2例行先期化療1～3程后觀察腫瘤體積縮小行根治性子宮切除術(shù)，術(shù)后輔以放療，截至隨訪期2例患者均未復(fù)發(fā)；7例行放化療后全子宮+雙附件切除術(shù)者5例于術(shù)后12～55個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，1例術(shù)后5月發(fā)現(xiàn)髂淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，該6例患者中5例死亡，1例帶瘤生存。因?qū)m頸腺癌對(duì)放療相對(duì)不敏感，放療后腫瘤未得到控制及復(fù)發(fā)的幾率較高，有學(xué)者認(rèn)為進(jìn)行同步放化療時(shí)以紫杉醇和順鉑化療進(jìn)行輔助和鞏固，有助于改善患者預(yù)后[13]。除此之外，輔助子宮切除可能具有一定的價(jià)值，尚需更多臨床研究加以證實(shí)。

Ⅲ期以上的宮頸腺癌則以放療為主，有助于縮小局部病灶、減輕癥狀、減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。文獻(xiàn)報(bào)道Ⅲ期宮頸腺癌綜合治療的5年生存率可以達(dá)到30%以上[12]。本研究中4例III期患者及1例IV期患者均死亡，其中3例死亡患者為微偏腺癌，提示相較于其他型別宮頸腺癌，粘液腺癌預(yù)后更差，尤以微偏腺癌為甚，有3例III期患者因外院懷疑“卵巢病變”進(jìn)行手術(shù)，通過術(shù)后病理證實(shí)為宮頸腺癌卵巢轉(zhuǎn)移。考慮與該病理類型臨床進(jìn)展快，早期診斷困難，發(fā)現(xiàn)病變時(shí)多已晚期有關(guān)。

微偏腺癌術(shù)前診斷較困難，病例數(shù)少，相關(guān)處理經(jīng)驗(yàn)仍需積累。由于其具有易浸潤、早期易轉(zhuǎn)移擴(kuò)散特點(diǎn)，且對(duì)于放化療不夠敏感，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為手術(shù)治療是最佳選擇，對(duì)于早期患者，建議行廣泛性全子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，根據(jù)是否伴有高危因素，術(shù)后酌情輔助放、化療；晚期則采取同步放、化療。但該治療方案中手術(shù)方式的選擇對(duì)年輕患者是否適用以及化、放療的治療價(jià)值仍需進(jìn)一步研究[14-18]。

三、宮頸粘液腺癌的預(yù)后影響因素

本文48例進(jìn)行手術(shù)的患者中，年齡<40歲患者5年生存率及中位生存時(shí)間均低于>40歲者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，是否提示年輕患者宮頸腺癌預(yù)后更差仍需進(jìn)一步研究。此外，本文研究中發(fā)現(xiàn)胃型(微偏腺癌)5年生存率低于宮頸管型及腸型，分期越低生存率也相應(yīng)降低，切緣陽性者生存率低于陰性者，浸潤肌層越深生存率越低，但以上均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，分析可能跟本文研究病例數(shù)較少有關(guān)，同時(shí)宮頸粘液腺癌特殊的生物學(xué)行為如腫瘤侵襲性強(qiáng)、早期診斷困難等特點(diǎn)，使得基于宮頸鱗癌或其他類型宮頸腺癌的常見高危因素并不一定適用于宮頸粘液腺癌。因此尚需大規(guī)模研究進(jìn)一步證實(shí)這些病理因素的意義。而腫瘤大小，有無脈管瘤栓、宮旁浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與宮頸黏液腺癌預(yù)后有關(guān)。宮頸局部腫瘤較大，易發(fā)生淋巴、血管間隙受侵，發(fā)生宮旁浸潤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，生存率降低，中位生存時(shí)間下降。經(jīng)多因素分析后只有淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移是其獨(dú)立影響因素。因此，對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸粘液腺癌患者應(yīng)加強(qiáng)警惕，存在相關(guān)高危因素的患者應(yīng)予以綜合治療以利于改善預(yù)后。

綜上，宮頸粘液腺癌發(fā)生率低，患者總體預(yù)后差，如何采取有效的手段進(jìn)行早期診斷和治療對(duì)于降低患者的復(fù)發(fā)和死亡率尤其重要。此外，從分子生物學(xué)角度發(fā)現(xiàn)其發(fā)生、發(fā)展的一些關(guān)鍵生物靶點(diǎn)，可作為另一條思路進(jìn)行針對(duì)性診治。

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[編輯：谷炤]

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本刊編輯部

Clinical pathologic analysis of 48 patients with mucinous adenocarcinoma of the uterine cervix

LIUPeng-fei，LiJie，WUMing，SHENKeng，HUANGHui-fang，XIANGYang*

DepartmentofObstetrics&Gynecology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，CAMS&PUMCBeijing100730

【Abstract】

Objective： To analyze the short-term and long-term treatment effect on cervical mucinous adenocarcinoma and its prognostic factors.

Methods： The data of forty eight patients with mucinous adenocarcinoma of the uterine cervix diagnosed and treated in Peking Union Medical College Hospital from January 2000 to October 2014 were analyzed retrospectively. The data included clinic pathological characteristics，treatment，and prognosis.

Results： The patients’ median age was 43 years (range，23-72 years). Clinical stage was as follows：1 case stage IA1，16 cases stage IB1，12 cases stage IB2，5 cases stage IIA，9 cases stage IIB，4 cases stage III，1 case stage IV. Pathologic types was as follows：38 cases of endocervical type，1 case of intestinal type，7 cases of gastric type，2 cases of signet-ring cell type. The diameter of cervical tumor was as follows：30 cases≤4 cm，18 cases>4 cm. Pathologic examination showed that 33 cases with cervical deep stromal invasion (thickness≥1/2)，11 cases with lymph-vascular space invasion (LVSI)，and 14 cases with pelvic and (or) para-aortic lymph nodes metastasis. Among 48 patients with mucinous adenocarcinoma of uterine cervix，twenty patients died during the follow-up period. The cumulative overall survival (OS) of 5 years was 49%，and the median overall survival time was 68 months. Twenty patients had recurrence and metastasis，and the median recurrence and metastasis time was 12 months (range，1-55 months). Among 21 patients with recurrence and metastasis，20 patients died and 1 patient was survival with tumor-bearing. The univariate analysis showed that tumor size，vascular tumor thrombus，LVSI，and pelvic and para-aortic lymph nodes metastasis were the significant prognostic factors(P<0.05).The multivariate analysis showed that pelvic and (or) para-aortic lymph nodes metastasis was the only significant prognostic factors (P=0.000).

Conclusions： The prognosis of cervical mucinous adenocarcinoma is poor，and pelvic and (or) para-aortic lymph nodes metastasis is a significant adverse prognostic factor.

Key words：Cervical neoplasms；Adenocarcinoma；Mueinous；Neoplasm staging；Hysterectomy；Prognosis

【作者簡介】劉鵬飛，女，山東人，博士，婦產(chǎn)科專業(yè)(* 通訊作者,Email:xiangy@pumch.cn)

【基金項(xiàng)目】國家自然基金項(xiàng)目(81472446)

【收稿日期】2015-11-16；【修回日期】2015-12-23

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.3.006