PEG治療肝性腦病

200080　上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科

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PEG治療肝性腦病

沈斐斐陸倫根

200080上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科

近期Rahimi等隨機(jī)對(duì)照研究表明聚乙二醇(PEG)治療肝硬化肝性腦病的急性發(fā)作可能優(yōu)于乳果糖。該項(xiàng)研究的發(fā)表，引發(fā)了我們一系列的思考。這一結(jié)論是否適用于所有患者？在臨床工作中是否能達(dá)到預(yù)期效果？PEG是否適合重復(fù)使用以及它的安全性如何？

肝性腦病是肝硬化最主要的并發(fā)癥之一，它嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，增加了社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1]。近年來(lái)，盡管對(duì)肝性腦病的病理生理機(jī)制有了更深入的研究，但治療方法依舊改變甚微。Rahimi等近期發(fā)表在JAMA內(nèi)科學(xué)文章提出，慢性便秘患者治療及腸鏡檢查前腸道準(zhǔn)備常用的瀉劑——聚乙二醇3350-電解質(zhì)溶液(PEG)，可作為乳果糖的替代藥物應(yīng)用于肝性腦病急性發(fā)作的治療[2]。在他們研究中，50例肝硬化肝性腦病發(fā)作患者被隨機(jī)分為乳果糖組(24 h內(nèi)服用3倍劑量)和PEG組(4 h內(nèi)服用4 L PEG)(n=25/組)。治療24 h后評(píng)估，主要終點(diǎn)為肝性腦病評(píng)分積分(HESA)有臨床意義變化(大于等于1分)的患者，PEG組為21/23(91%)，乳果糖組為12/25(52%)，PEG組顯著高于乳果糖組。而且相較于乳果糖組來(lái)說(shuō)，PEG組能夠更快的緩解患者癥狀(PEG對(duì)乳果糖：平均恢復(fù)時(shí)間1 d對(duì)2 d，P=0.01)。研究表明，對(duì)于急性肝性腦病患者，使用PEG治療效果比乳果糖更佳。

開(kāi)展肝性腦病相關(guān)臨床試驗(yàn)在實(shí)際中存在很多困難。急性發(fā)作和臨床情況的不均一性、自發(fā)緩解發(fā)生可能性、突發(fā)因素對(duì)病情的影響以及缺乏簡(jiǎn)單可靠的方法評(píng)估疾病程度等使得臨床試驗(yàn)開(kāi)展艱難[3]。可喜的是，Rahimi等基于嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)及可靠的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，使我們清楚看到PEG在肝性腦病急性發(fā)作患者中的治療效果。研究表明，PEG不僅在臨床治療上有極佳的效果，也有助于縮短住院時(shí)間，降低醫(yī)療成本。然而，這項(xiàng)研究仍存在局限性，比如入組患者需要由研究者進(jìn)行篩選評(píng)估后確定，不可能為盲實(shí)驗(yàn)。盡管實(shí)驗(yàn)樣本量較小，但24 h初評(píng)結(jié)果足以支持PEG比乳果糖能夠更迅速的改善肝性腦病癥狀這一結(jié)論。通過(guò)24 h初評(píng)，可以發(fā)現(xiàn)乳果糖組對(duì)肝性腦病I期癥狀的患者，只有17%(1/6)得到了改善，這比在實(shí)際臨床工作中得到的比率要偏低一些。我們也無(wú)法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估，這一患者群體是否已經(jīng)使用了足夠劑量的乳果糖。此外，在隨后的評(píng)估中還存在新的問(wèn)題，兩組患者中有一小部分患者在24 h之后被允許同時(shí)使用乳果糖，但具體使用方法不詳。

盡管PEG溶液價(jià)格低廉，應(yīng)用廣泛，但這一研究結(jié)論的普適性尚不明確。入組患者都來(lái)自同一中心，同時(shí)排除了入院7 d之內(nèi)曾服用利福昔明或新霉素、就診之前曾服用1個(gè)劑量以上的乳果糖患者入組。篩選之后，仍有73%(136/186)的患者由于各種因素退出了研究。患者對(duì)PEG大多可耐受，25例患者中19例在4 h之內(nèi)服用了4 L PEG，只有4例患者是通過(guò)鼻飼接受PEG的。沒(méi)有患者在服用后發(fā)生嘔吐或吸入性肺炎。基于患者對(duì)PEG良好的耐受性，與乳果糖相比，患者更喜歡在4 h內(nèi)服用4 L PEG溶液來(lái)進(jìn)行治療。但在試驗(yàn)中心及北美文化圈以外或許很難推廣。因此在臨床實(shí)踐中，PEG的適用性可能會(huì)低于預(yù)期值。

對(duì)于肝性腦病嚴(yán)重程度的分級(jí)，目前尚無(wú)金標(biāo)準(zhǔn)，這也是其臨床研究難以進(jìn)行的一個(gè)重要因素。在該項(xiàng)研究中使用的量表，降低了West Haven標(biāo)準(zhǔn)的主觀性，進(jìn)一步優(yōu)化了對(duì)患者精神癥狀變化程度的評(píng)估(尤其是在I期前驅(qū)期和II期昏迷前期)[3]。這需要接受過(guò)培訓(xùn)的專科醫(yī)師結(jié)合體格檢查與神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試來(lái)評(píng)估患者病情，這一方法目前已經(jīng)在一些研究中投入使用。然而肝性腦病患者的神經(jīng)癥狀不具有特異性，這就需要另外使用神經(jīng)心理學(xué)和/或神經(jīng)生理學(xué)測(cè)試作為輔助診斷的工具。這一方式顯得尤其重要，接近一半入組患者均具有輕度肝性腦病癥狀。上述方法從多種角度評(píng)估患者癥狀可以增加陽(yáng)性率，也可以與其他相關(guān)研究進(jìn)行交叉對(duì)比[3，4]。

從機(jī)制學(xué)角度來(lái)說(shuō)，乳果糖和PEG均作用于消化道，但是它們的作用機(jī)制不同(見(jiàn)圖1)[5]。PEG是滲透性溶質(zhì)，服用后不存在離子交換，幾乎不影響腸道水、電解質(zhì)、維生素的吸收，不干擾腸道正常菌群。乳果糖是不吸收性雙糖，可被腸道細(xì)菌分解成有機(jī)酸，酸化糞便，使其pH值降低。PEG降低氨吸收主要機(jī)制在于增加糞便中的氨排泄，而乳果糖還能夠影響腸道中氨生成。目前研究表明，通過(guò)6 h及24 h評(píng)估，可以發(fā)現(xiàn)乳(A) PEG是一種不可吸收，不被消化的溶質(zhì)，可通過(guò)滲透性腹瀉增加糞便中氨排泄。

(B) 乳果糖為不吸收雙糖，可被腸道細(xì)菌分解成有機(jī)酸，從而降低糞便中PH值。乳果糖和有機(jī)酸(可被腸道部分吸收)具有多重療效。首先，可以引起滲透性腹瀉，增加糞便中氨清除量。其次，使結(jié)腸環(huán)境酸化：(1)通過(guò)促進(jìn)NH3向NH4+轉(zhuǎn)化，增加糞便中氨鹽結(jié)合；(2)促進(jìn)尿素酶陰性菌的增殖，從而減少氨生成。最后，乳果糖可減少小腸中谷氨酰胺酶依賴的氨生成，但具體機(jī)制尚未明確[8]。

縮寫(xiě)：GLN-dep. NH3 prod：谷氨酰胺酶依賴的氨生成； GLS:谷氨酰胺酶。

圖1PEG和乳果糖治療肝性腦病可能作用機(jī)制

果糖(而非PEG)與血氨濃度下降相關(guān)。而目前還沒(méi)有任何證據(jù)可以從機(jī)制學(xué)上闡明PEG的優(yōu)勢(shì)。

患者對(duì)于乳果糖和PEG均有很好的耐受性，而且不會(huì)出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良事件，如導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂或腎功能不全。但是根據(jù)其他文獻(xiàn)報(bào)道，使用PEG后會(huì)導(dǎo)致血鉀水平下降。而低鉀血癥會(huì)使腎臟氨生成增加，促進(jìn)酸排泄[6]。隨后而來(lái)的代謝性堿中毒會(huì)促使NH4+轉(zhuǎn)化成氣態(tài)NH3形式，使氨更易于在細(xì)胞間擴(kuò)散。因此在未來(lái)的研究中，還需注意PEG潛在因素影響。目前研究表明，PEG會(huì)導(dǎo)致血鉀水平的下降，這或許是導(dǎo)致PEG未能降低血氨的因素。而PEG是否會(huì)影響腸道菌群及導(dǎo)致菌群移位在本項(xiàng)研究中尚未提及。盡管上述問(wèn)題在肝硬化患者中鮮有報(bào)道，但有相關(guān)報(bào)道表明健康患者服用PEG后會(huì)出現(xiàn)腸道菌群變化[7]。而肝硬化患者中，PEG是否會(huì)導(dǎo)致影響腸道菌群，導(dǎo)致菌群移位，如果發(fā)生這些變化是否對(duì)患者有益，都還不甚明了。

綜上所述，Rahimi等研究為我們提供了除了目前正處于臨床前研究或臨床實(shí)驗(yàn)的，如鳥(niǎo)氨酸乙酸苯酯、苯丁酸甘油、門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸、谷氨酰胺酶抑制劑、二甲雙胍、微生態(tài)制劑、人工肝分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)等以外治療肝性腦病的新方法[1]。希望臨床醫(yī)生將來(lái)能從中受益，可以根據(jù)患者實(shí)際情況來(lái)選擇個(gè)性化的治療方案，開(kāi)創(chuàng)肝性腦病治療的新紀(jì)元。該項(xiàng)研究的進(jìn)行同時(shí)也引發(fā)了我們更多的思考，PEG是否適合重復(fù)使用？它的有效性、耐受性及安全性能否得到保證？腎功能不全的患者能否使用PEG？除了肝性腦病急性發(fā)作患者，PEG是否適用于所有類型的肝性腦病患者？對(duì)于難治性肝性腦病患者PEG是否有效？盡管這些問(wèn)題需要通過(guò)具有更大樣本的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步的確認(rèn)，但Rahimi等研究表明，在不久的將來(lái)，PEG很可能會(huì)成為治療肝性腦病急性發(fā)作患者的良藥。

(主要信息來(lái)源：Hepatology2015年第61卷第6期)

參考文獻(xiàn)

1Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J, et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver. Hepatology, 2014,60:715-735.

2Rahimi RS, Singal AG, Cuthbert JA,et al. Lactulose vs polyethylene glycol 3350—electrolyte solution for treatment of overt hepatic encephalopathy: the HELP randomized clinical trial. JAMA Intern Med,2014,174:1727-1733.

3Cordoba J. New assessment of hepatic encephalopathy. J Hepatol, 2011,54:1030-1040.

4Bajaj JS, Cordoba J, Mullen KD, et al. Review article: the design of clinical trials in hepatic encephalopathy—an International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism (ISHEN) consensus statement. Aliment Pharmacol Ther,2011,33:739-747.

5Hammer HF, Santa Ana CA, Schiller LR, et al. Studies of osmotic diarrhea induced in normal subjects by ingestion of polyethylene glycol and lactulose. J Clin Invest,1989,84:1056-1062.

6Abu Hossain S, Chaudhry FA, Zahedi K, et al. Cellular and molecular basis of increased ammoniagenesis in potassium deprivation. Am J Physiol Renal Physiol,2011,301:F969-F978.

7Gorkiewicz G, Thallinger GG, Trajanoski S,et al. Alterations in the colonic microbiota in response to osmotic diarrhea. PLoS One,2013,8:e55817.

8van Berlo CL, van Leeuwen PA, Soeters PB. Porcine intestinal ammonia liberation. Influence of food intake, lactulose and neomycin treatment.J Hepatol,1988,7:250-257.

(本文編輯：張苗)

(收稿日期：2015-12-01)