原發(fā)性膽汁性肝硬化無創(chuàng)性肝纖維化診斷模型的驗證

馬佳麗　李坪　張福奎　周玉玲　梁秀霞　艾正琳

100015　首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院消化內(nèi)科

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·論著·

原發(fā)性膽汁性肝硬化無創(chuàng)性肝纖維化診斷模型的驗證

馬佳麗李坪張福奎周玉玲梁秀霞艾正琳

100015首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院消化內(nèi)科

【摘要】目的驗證采用常規(guī)實驗室指標(biāo)建立的無創(chuàng)性肝纖維化診斷模型，并評判其對原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)患者組織學(xué)分期的診斷價值。方法采用受試者工作特征曲線下面積(AUC)檢測各項無創(chuàng)診斷模型對PBC患者組織學(xué)分期的診斷價值。結(jié)果各項模型均對PBC的組織學(xué)分期有一定診斷價值，其中H指數(shù)、Forns評分及RPR預(yù)測價值最為突出，AUC分別可達(dá)0.851，0.811和0.843。結(jié)論由常規(guī)實驗室指標(biāo)建立的肝纖維化無創(chuàng)診斷模型H指數(shù)、Forns評分及RPR能協(xié)助準(zhǔn)確區(qū)分PBC患者的早期(Ⅰ-Ⅱ期)和進(jìn)展期(Ⅲ-Ⅳ期)病變。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性膽汁性肝硬化；無創(chuàng)診斷模型；肝纖維化

通過肝活組織檢查對原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)進(jìn)行組織學(xué)分期，對于預(yù)測患者預(yù)后及協(xié)助判斷熊去氧膽酸(UDCA)的療效具有重要意義，但肝臟活檢為有創(chuàng)性操作，難以反復(fù)多次進(jìn)行，且存在取樣誤差、不同病理閱片者主觀偏倚等缺點[1]。因此，目前主要提倡采用多個指標(biāo)的組合模型預(yù)測肝纖維化程度。有研究表明，應(yīng)用H指數(shù)[2]、AST/ALT(AAR)[3]、Forns評分[4]、APRI[5]、LOK指數(shù)[6]及RPR[7]等能夠協(xié)助判斷PBC的組織學(xué)分期和(或)預(yù)后。

本研究對多個肝纖維化無創(chuàng)診斷模型的診斷價值進(jìn)行驗證和比較，旨在為臨床提供最簡單、可靠的PBC無創(chuàng)性肝纖維化預(yù)測方法。

資料和方法

一、病例選擇

收集2008年10月至2015年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院確診為PBC的患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2009年美國肝病研究學(xué)會PBC指南：①血清堿性磷酸酶(ALP)升高；②血清抗線粒體抗體(AMA)和(或)M2亞型陽性；③組織學(xué)表現(xiàn)為非化膿性破壞性膽管炎，主要為小葉間膽管的破壞，符合以上3項或其中2項者即可診斷為PBC[8]，排除自身免疫性肝炎(AIH)、PBC- AIH 重疊綜合征、病毒性肝炎、藥物性肝損害、遺傳代謝性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等其他急、慢性肝病。最終入選經(jīng)病理確診的PBC患者55例。

二、組織病理學(xué)檢查

肝活檢采用美國巴德公司16 G穿刺針，標(biāo)本長度>1.5 cm，甲醛固定，石蠟包埋。PBC 組織學(xué)分4期，Ⅰ期：膽管炎期，炎癥局限于匯管區(qū)；Ⅱ期：膽管增生期，匯管區(qū)炎癥延伸至周圍實質(zhì)，正常膽管數(shù)目減少；Ⅲ期：纖維化期，相鄰匯管區(qū)被纖維隔連接； Ⅳ期：肝硬化期，明顯的肝硬化伴再生結(jié)節(jié)。纖維化分期為，0期：無纖維化；1期：匯管區(qū)纖維化，無纖維間隔形成；2期：匯管區(qū)纖維化，少量間隔；3期：間隔纖維化；4期：肝硬化，假小葉形成。肝臟各部位的分期可能并不一致，一處肝活檢標(biāo)本可同時顯示多期表現(xiàn)，按所發(fā)現(xiàn)的最高分期確定為該患者的組織學(xué)或纖維化分期。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計處理，計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，計數(shù)數(shù)據(jù)以百分比描述。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析，應(yīng)用受試者工作特征曲線(ROC)評價模型的診斷價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、患者概況

55例PBC患者平均年齡(53.2±2.8)歲，其中女性41例。組織學(xué)分期Ⅰ-Ⅳ期患者分別為19例(34.5%)、17例(30.9%)、10例(18.2%)和9例(16.4%)，早期病變(Ⅰ-Ⅱ期)患者36例(65.5%)。纖維化分期0～4期患者分別為7例(12.7%)、14例(25.5%)、12例(21.8%)、12例(21.8%)和10例(18.2%)，輕度纖維化(0-2期)患者33例(63.6%)。患者以中年女性為主，入選時，26例患者應(yīng)用UDCA治療。

二、各模型對于纖維化分期的診斷價值

Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，H指數(shù)、AST/ALT(AAR)、RPR、Forns評分、APRI指數(shù)、Lok指數(shù)及FIB-4[9，10]7個模型均與組織學(xué)及纖維化分期顯著相關(guān)，按相關(guān)系數(shù)的高低排列： H指數(shù)、RPR、Forns評分、APRI 指數(shù)、Lok指數(shù)、FIB-4和AAR，與組織學(xué)的r值分別為0.631、0.622、0.590、0.544、0.520、0.512和0.351，與纖維化分期的r值分別為0.643、0.620、0.607、0.511、0.543、0.521和0.347(均P<0.05)。采用ROC曲線下面積分別檢驗和比較模型對PBC患者的診斷價值，對于組織學(xué)分期AUC分別為0.851、0.843、0.811、0.781、0.783、0.749和0.621，對于纖維化分期的AUC分別為0.871、0.850、0.803、0.776、0.816、0.803和0.699。模型對于PBC進(jìn)展期纖維化的診斷均有一定的價值，H指數(shù)價值最高，其次分別為RPR和Forns評分，AAR最低。見表1，表2。

表1　不同模型與早期、進(jìn)展期組織學(xué)

表2　不同模型與輕度、明顯纖維化(≥3)

討論

無創(chuàng)肝纖維化診斷模型簡單易行，易被患者接受，但與肝活組織檢查相比仍有較多缺點和局限，至今尚未廣泛應(yīng)用于臨床。采用多項臨床指標(biāo)聯(lián)合創(chuàng)建的數(shù)學(xué)模型雖然能夠大大提高診斷效率，但也僅能對組織學(xué)早晚期以及纖維化的兩極進(jìn)行大致區(qū)分，不能對纖維化的各期進(jìn)行細(xì)致分辨。由Lammers等[11]對歐洲和北美8家肝臟中心應(yīng)用UDCA治療的4119例PBC患者進(jìn)行國際多中心薈萃分析，建立的GLOBE評分系統(tǒng)和Chan等[12]建立的白蛋白-膽紅素評分，可預(yù)測PBC患者不需要肝移植的生存率和預(yù)后，而本研究中所驗證的模型是否對于PBC患者的治療應(yīng)答及預(yù)后具有預(yù)測價值，對于初治及經(jīng)UDCA治

療后患者是否存在預(yù)測價值的差異，仍需要進(jìn)一步驗證。本研究對常見的無創(chuàng)纖維化診斷模型進(jìn)行的診斷價值的鑒定和比較，篩選出H指數(shù)、RPR及Forns評分三個診斷價值最佳模型，可供臨床參考并使用。但本研究為回顧性研究，PBC患者行肝活組織檢查相對較少，樣本量較小，受試者選自單家三級甲等醫(yī)院，入選人數(shù)不均，存在一定選擇偏倚，且接近半數(shù)患者已經(jīng)應(yīng)用UDCA治療；另外，本研究對象為單純PBC患者，對于AIH-PBC重疊綜合征及其他慢性肝臟疾病的患者是否適用，需進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：易玲)

The noninvasive diagnostic models for primary biliary cirrhosisMAJiali,LIPing,ZHANGFukui,ZHOUYuling,LIANGXiuxia,AIZhenglin.DepartmentofGastroenterology,BeijingDitanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100015,China

【Abstract】ObjectiveTo verify the noninvasive diagnostic models of liver fibrosis in primary biliary cirrhosis (PBC), and to assess its diagnostic value on histologic staging. MethodsDiagnostic value of the models on histologic staging was assessed by the receiver operating characteristic curve (AUC). ResultsThe noninvasive diagnostic models had different levels of diagnostic values, especially H index, Forns Score and RPR, which could predict advanced fibrosis (stage III-IV) with an area under the receiver operating characteristic curve (AUROC) of 0.851, 0.811 and 0.843, respectively. ConclusionThe noninvasive models of H index, Forns Score and RPR, which were consisting of laboratory markers, could help accurately identify early (stage I-II) and advanced (stage III-IV) liver fibrosis in patients with PBC.

【Key words】Primary biliary cirrhosis; Noninvasive diagnostic model; Liver fibrosis

(收稿日期：2015-09-18)

Corresponding author:LI Ping, Email: endolp@126.com

通信作者：李坪，Email: endolp@126.com