急診PCI術(shù)中冠脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班對(duì)急性心肌梗死患者血清補(bǔ)體4a及心肌灌注水平的影響

徐會(huì)圃　李　毅　劉長(zhǎng)梅　米少華

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，山東　濱州　256603)

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急診PCI術(shù)中冠脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班對(duì)急性心肌梗死患者血清補(bǔ)體4a及心肌灌注水平的影響

徐會(huì)圃李毅劉長(zhǎng)梅1米少華2

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，山東濱州256603)

〔摘要〕目的探討血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班在急性心肌梗死(AMI)患者行直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)治療后對(duì)血清補(bǔ)體4a及心肌灌注水平的影響。方法將114例接受急診PCI治療的急性ST段抬高型AMI患者納入研究，隨機(jī)分為替羅非班組和對(duì)照組。替羅非班組(58例，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射10 μg/kg替羅非班，隨后以0.075 μg·kg(-1)·min(-1)靜滴24～48 h)，對(duì)照組(56例，不應(yīng)用替羅非班)。檢測(cè)兩組患者在冠脈造影前30 min、PCI術(shù)后即刻及術(shù)后12 h的補(bǔ)體4a水平；比較PCI術(shù)后90 min心電圖ST段回落百分比(sumSTR)；觀察兩組患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班后首次及PCI術(shù)結(jié)束前末次冠狀動(dòng)脈造影圖像，評(píng)估TIMI血流分級(jí)。 結(jié)果兩組患者術(shù)前30 min C4a水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。替羅非班組術(shù)后即刻及術(shù)后12 h C4a水平均低于術(shù)前30 min，且均低于對(duì)照組術(shù)后即刻及術(shù)后12 h C4a水平(P均<0.05)。替羅非班組ST段回落程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。注射替羅非班后首次及PCI結(jié)束前末次冠狀動(dòng)脈造影顯示：替羅非班組TIMI 3級(jí)血流比例明顯高于對(duì)照組，分別為(62.1% vs 39.3%，P<0.05)和(77.6% vs 48.2%，P<0.05)。結(jié)論STEMI直接PCI時(shí)，冠脈內(nèi)注射替羅非班可降低血清補(bǔ)體4a水平，并有效的改善冠脈血流及心肌組織灌注。

〔關(guān)鍵詞〕補(bǔ)體C4a；急性心肌梗死；替羅非班；經(jīng)皮、腔冠狀動(dòng)脈；血管成形術(shù)

急診經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)是目前重建冠脈灌注最有效的方法。已有實(shí)驗(yàn)證明，替羅非班作為血小板糖蛋白ⅡbⅢa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑，通過(guò)阻斷血小板聚集最后通路，可以明顯降低急診PCI患者主要心臟不良事件(MACE)的發(fā)生率，改善術(shù)后心功能及長(zhǎng)期預(yù)后〔1〕。 目前對(duì)于替羅非班改善心功能和心肌灌注的研究主要集中在抗血小板和抑制血栓方面。隨著對(duì)替羅非班的研究進(jìn)一步證實(shí)，除抗血小板等作用外，替羅非班尚有抑制免疫炎癥反應(yīng)的作用〔2,3〕。替羅非班的常規(guī)用法為靜脈注射，本研究采用冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注射替羅非班，以觀察急診PCI的急性心肌梗死(AMI)患者血清補(bǔ)體C4a水平的變化及對(duì)心肌灌注的影響。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象2010年12月至2012年6月，于濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科行急診PCI的114例急性ST段抬高型心肌梗死患者納入研究，隨機(jī)分為替羅非班組和對(duì)照組。替羅非班組58例，男33例，女25例，年齡37～75(59.3±10.7)歲；對(duì)照組56例，男31例，女25例，年齡39～75(62.1±11.8)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：AMI發(fā)病時(shí)間﹤12 h；或AMI發(fā)病時(shí)間12～24 h，但伴有以下至少1種情況：仍有持續(xù)心肌缺血的客觀證據(jù)(典型的缺血性胸痛持續(xù)不緩解、心電圖表現(xiàn)為心肌缺血的動(dòng)態(tài)演變)，心功能(Killip分級(jí))Ⅰ～Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：懷孕及妊娠婦女；有消化道潰瘍病史者；有腦出血病史或其他出血性疾病病史者；血小板<100×109/L或>450×109/L；血紅蛋白<100 g/L；凝血功能異常；嚴(yán)重高血壓病史(收縮壓≥200 mmHg或舒張壓≥120 mmHg)；嚴(yán)重的肝腎功能異常；懷疑主動(dòng)脈夾層或主動(dòng)脈瘤；急性感染者。兩組患者的平均年齡、性別、高危因素、靶血管分布及病變血管支數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1　兩組患者一般資料比較〔n(%)〕

A：左前降支，B：左回旋支，C：右冠狀動(dòng)脈

1.2研究方法兩組患者術(shù)前均給予負(fù)荷劑量氯吡格雷600 mg(杭州賽諾菲制藥有限公司)和拜阿司匹林300 mg(德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司)。且術(shù)中自動(dòng)脈鞘管內(nèi)注射普通肝素5 000 U。PCI應(yīng)用德國(guó)西門(mén)子公司生產(chǎn)的通用型血管造影系統(tǒng)AXIOM Artis FA完成。替羅非班組：于球囊擴(kuò)張罪犯血管后、支架植入前冠脈內(nèi)注入替羅非班10 μg/kg，在3 min內(nèi)推注完畢。對(duì)照組：球囊擴(kuò)張術(shù)立即植入支架。兩組在用藥過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重出血并發(fā)癥時(shí)均停止使用。術(shù)中只干預(yù)梗死相關(guān)血管。兩組患者術(shù)后均給予低分子肝素5 000 U皮下注射，q12 h，連續(xù)應(yīng)用5～7 d。術(shù)后均長(zhǎng)期口服拜阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d。如無(wú)禁忌，術(shù)后長(zhǎng)期服用β-受體阻滯劑、他汀類及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1補(bǔ)體C4a兩組患者均于CAG術(shù)前30 min、PCI術(shù)后即刻及PCI術(shù)后12 h抽取肘靜脈血5 ml，以3 000 r/min的速度離心10 min，取上清液，測(cè)定補(bǔ)體C4a濃度。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)進(jìn)行測(cè)定。

1.3.2ST段回落百分比(sumSTR)術(shù)前與術(shù)后90 min相關(guān)導(dǎo)聯(lián)ST段抬高總和的差值，除以術(shù)前ST段抬高總和，即為sumSTR。sumSTR>70%為ST段完全回落，sumSTR 30%～70%為部分回落，sumSTR<30%為無(wú)ST段回落。

1.3.3TIMI血流按經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí) 無(wú)灌流，無(wú)造影劑充盈；Ⅰ級(jí)，微灌流，造影劑通過(guò)閉塞部位，但閉塞段遠(yuǎn)端血管無(wú)前向血流通過(guò)；Ⅱ級(jí)，部分灌流，造影劑可通過(guò)閉塞段并到達(dá)遠(yuǎn)端血管，但其充盈速度與正常血管相比明顯減慢；Ⅲ級(jí) 完全灌流，遠(yuǎn)端血管前向血流充盈快而完全。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS13.0軟件行χ2及t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1C4a水平比較兩組患者術(shù)前30 min C4a水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。替羅非班組術(shù)后即刻及術(shù)后12 h C4a水平均低于術(shù)前30 min，且均低于對(duì)照組術(shù)后即刻及術(shù)后12 h C4a水平(P均<0.05)。替羅非班組術(shù)后即刻和術(shù)后12 h的C4a水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)照組亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.2sumSTR術(shù)后90 min替羅非班組ST段回落程度(96.6%)明顯優(yōu)于對(duì)照組(71.4%，P<0.05)。

2.3TIMI血流比較冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班后，兩組患者首次及PCI術(shù)結(jié)束前末次冠狀動(dòng)脈造影顯示：替羅非班組的TIMI3 級(jí)血流獲得率均高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3、表4。

表2　兩組患者不同時(shí)間C4a水平比較

與對(duì)照組比較：1)P<0.05；與術(shù)前比較：2)P<0.05

表3　兩組患者注射替羅非班后首次冠狀動(dòng)脈

與對(duì)照組比較：1)P<0.05，下表同

表4　兩組患者注射替羅非班后末次冠狀動(dòng)脈

3討論

隨著操作技術(shù)的日漸成熟及藥物洗脫支架時(shí)代的到來(lái)PCI已成為AMI的首選治療方法，但仍有25%以上患者不能完全恢復(fù)心肌灌注〔4〕。研究顯示，靜脈應(yīng)用替羅非班對(duì)STEMI患者有獲益〔5〕。但其不同給藥途徑的療效的差異，至今尚未完全清楚〔5～8〕。有關(guān)急診PCI時(shí)冠脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班的確切療效尚有爭(zhēng)論。Yan等〔9〕報(bào)告，STEMI行急診PCI時(shí)，冠脈內(nèi)注射替羅非班，同時(shí)術(shù)后持續(xù)靜脈滴注12 h，可使TIMI 3級(jí)血流增加，左心室射血分?jǐn)?shù)增高。Deibele等〔7〕研究表明，冠脈內(nèi)注射epitfibatide(integrilin)，通過(guò)增加局部的血藥濃度和替羅非班受體結(jié)合點(diǎn)，降低血小板穩(wěn)定性，以促進(jìn)血栓溶解，改善微循環(huán)灌注。但Alexander〔10〕、Erdim等〔11〕證明，經(jīng)冠脈和靜脈兩種給藥途徑，急診PCI后其CK峰值及6個(gè)月后嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率無(wú)明顯差異。本實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果顯示，行急診PCI的STEMI患者，冠脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班后即刻及PCI術(shù)結(jié)束前末次冠狀動(dòng)脈造影的TIMI 3級(jí)血流獲得率均明顯高于對(duì)照組。ST段回落百分比明顯優(yōu)于對(duì)照組。這些與Yan等〔9〕觀察結(jié)果一致，表明冠脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班，可增加冠狀動(dòng)脈血流，明顯改善心肌循環(huán)，其療效確切。

近年來(lái)，GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的抗免疫炎癥作用逐漸得到重視。AMI時(shí)心肌組織的急性損傷、應(yīng)激反應(yīng)、多種促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-10等的釋放、藥物洗脫支架等因素均可激活補(bǔ)體系統(tǒng)。補(bǔ)體C4a為補(bǔ)體的固體成分，正常情況下，血清中的C4a是無(wú)活性的酶前體，上述心肌缺血缺氧、促炎因子等因素激活補(bǔ)體系統(tǒng)后，C4裂解為小分子C4a和大分子C4b，C4a釋放入液相后參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)。中性粒細(xì)胞是心肌缺血壞死后的炎癥反應(yīng)中的主要的浸潤(rùn)細(xì)胞，通過(guò)趨化、聚集以及以產(chǎn)生氧自由基和大量溶菌體酶以損傷周圍組織，加重缺血。郭素峽等〔12〕發(fā)現(xiàn)，C4a參與了PCI術(shù)后血小板的激活，促進(jìn)無(wú)血流現(xiàn)象的發(fā)生。因此可考慮，阻斷補(bǔ)體的活性，在消除補(bǔ)體的直接損傷作用的同時(shí)，又能抑制中性粒細(xì)胞的損傷作用，即從發(fā)病學(xué)環(huán)節(jié)加以阻斷，以保護(hù)心肌，改善心肌灌注。本研究結(jié)果表明替羅非班能有效降低血清補(bǔ)體C4a水平，具有抗免疫炎癥的作用。由此推斷，替羅非班除通過(guò)阻斷血小板聚集的最后通路，達(dá)到抗血栓、改善血流灌注等作用外，尚能通過(guò)降低血清C4a水平，以減輕免疫炎癥反應(yīng)、抑制血小板激活，從而達(dá)到改善心肌灌注的作用，為替羅非班的臨床應(yīng)用提供了證據(jù)支持。

4參考文獻(xiàn)

1Stone GW,Grines CL,Cox DA,etal.Comparision of angioplasty with stenting,with or without abciximab,in acute myocardial infarction 〔J〕.N Eng J Med,2002；346:957-66.

2Salanova B,Choi M,Rolle S,etal.Beta2-R integrins and acquired glycoprotein Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)receptors cooperate in NF-kappaB activation of human neutrophils〔J〕.J Biol Chem,2007；282(38):27960-9.

3Welt FG,Rogers SD,Zhang X,etal.GP Ⅱb/Ⅲa inhibition with eptifibatide lowers levels of soluble CD40 and RANTES after percutaneous coronary intervention〔J〕.Catheter Cardiovasc Interv,2004；61(2):185-9.

4Skyschally A,Leineweber K,Gres P,etal.Coronary microembolization 〔J〕.Basic Res Cardiol,2006；101(5):373-82.

5Wu TG,Zhao Q,Huang WG,etal.Effect of intracoronary tirofiban in patients undergoing percutaneous for acute coronary intervention coronary syndrome 〔J〕.Circ J,2008；72(10):1605-9.

6W?hrle J,Nusser T,Mayer C,etal.Intracoronary application of abciximab in patients with ST-elevation myocardial infarction 〔J〕.Eur Intervent,2008；3(4):465-9.

7Deibele AJ,Jennings LK,Tcheng JE,etal.Intracoronary eptifibatide bolus administration during percutaneous coronary revascularization for acute coronary syndromes with evaluation of platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa recepor occupancy and platelet function:The Intracoronary Eptifibatide(ICE)Trial 〔J〕.Circulation,2010；121(6):784-91.

8Sezer M,Cimen A,Aslanger E,etal.Effect of intracoronary streptokinase administered immediately after primary percutaneous coronary intervention on long-term left ventricular infarct size,volumes,and function〔J〕.J Am Coll Cardiol(Engl),2009；54(12):1065-71.

9Yan HB,Li SY,Song L,etal.Thrombus aspiration plus intra infarct-related artery administration of tirofiban improves myocardial perfusion during primary angioplasty for acute myocardial infarction〔J〕.Chin Med J(Engl),2010；123(7):877-83.

10Alexander D,Mann N,Ou FS,etal.Patterns of upstream antiplatelet therapy use before primary percutaneous coronary intervention for acute ST-elevation myocardial infarction from the CRUSADE National Quality Improvement Initiative 〔J〕.Am J Cardiol,2008；102:1335-40.

11Erdim R,Erciye D，G?rmez S,etal.Comparison of intracoronary versus intravenous administration of tirofiban in primary percutaneous coronary intervention〔J〕.Anadolu Kardiyol Derg,2010;10(4):340-5.

12郭素峽，羊鎮(zhèn)宇，王如興，等.急性心肌梗死介入術(shù)后無(wú)復(fù)流患者血清補(bǔ)體4a水平和血小板聚集率的變化 〔J〕.中華心血管病雜志，2011；2(39)：168-70.

〔2014-12-07修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢(mèng)園)

〔中圖分類號(hào)〕R544.1

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)06-1335-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.06.024

基金項(xiàng)目：山東省高等學(xué)校科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.J11LF98)

1濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科2山東毓璜頂醫(yī)院心內(nèi)科

第一作者：徐會(huì)圃(1967-)，男，教授，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事心血管介入診療。