治療性單克隆抗體的研究進(jìn)展

【摘要】克隆選擇學(xué)說預(yù)示著單克隆抗體的誕生，雜交瘤技術(shù)的成熟為單克隆抗體體外短時間大規(guī)模培養(yǎng)提供了可能。單克隆抗體在許多學(xué)科領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，特別在疾病的診斷和治療方面。癌癥和免疫缺陷型疾病治療的巨大市場空間促成了單克隆抗體研發(fā)的熱潮。本文主要對單克隆抗體的發(fā)展歷程、研究進(jìn)展及應(yīng)用等進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】生物制藥；單克隆抗體；臨床應(yīng)用

1 單克隆抗體的發(fā)展歷程

1960年諾貝爾獎得主麥克法蘭·博奈特（FM Burnet）提出的克隆選擇學(xué)說，預(yù)示著單克隆抗體的誕生。由一個B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的抗體稱之為單克隆抗體。在體外很難培養(yǎng)B淋巴細(xì)胞，很難大量獲得單克隆抗體。但1975年由德國學(xué)者KohlerD和Milstein C首次報道的雜交瘤技術(shù)為鼠源單克隆抗體體外短時間大規(guī)模培養(yǎng)提供了可能。但是這種鼠源抗體會引起嚴(yán)重的人抗鼠抗體反應(yīng)，限制其在治療中的進(jìn)一步應(yīng)用，所以抗體藥物在上市的首個十年間臨床應(yīng)用并不廣泛。接下來隨著重組DNA技術(shù)的發(fā)展帶動了單抗的發(fā)展，逐漸進(jìn)入嵌合性單克隆抗體、人源化單克隆抗體和全人源單克隆抗體的發(fā)展階段，克服了鼠源單抗的弊端，增加了單抗新的生物學(xué)功能，其應(yīng)用領(lǐng)域也得到了拓寬。

嵌合抗體是將鼠單抗的輕鏈、重鏈可變區(qū)基因插入含有人抗體恒定區(qū)域的表達(dá)載體中，并轉(zhuǎn)入合適的宿主表達(dá)的抗體。人源化程度可達(dá)60-70%。第一個嵌合抗體阿昔單抗因可抑制纖維蛋白原與血小板的結(jié)合，于1994年被批準(zhǔn)上市，用于治療血栓的形成。“CDR移植技術(shù)”將可變區(qū)的部分序列更換為人源序列，形成人源化抗體。人源化程度約在90%左右。第一個人源化抗體達(dá)利珠單抗于1997年上市，用于治療急性腎移植排斥反應(yīng)。而全人源單克隆抗體的可變區(qū)和恒定區(qū)都是人源的，去除免疫原性和毒副作用。從鼠源到全人源，單抗在患者體內(nèi)人抗鼠免疫反應(yīng)發(fā)生概率逐步降低，治療效果和安全性逐步提高，因此全人源單抗是單抗發(fā)展的趨勢。2002年第一個全人源抗體阿達(dá)木單抗上市，用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

2 單抗藥物的應(yīng)用

單抗藥物在醫(yī)藥治療上有著廣闊的應(yīng)用前景，已經(jīng)成為生物醫(yī)藥的重要組成部分，被成功用于治療腫瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫缺陷性疾病、感染性疾病和器官移植排斥反應(yīng)等多種疾病。

2.1 在腫瘤治療方面的應(yīng)用

人源化抗體藥物是針對與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的在腫瘤細(xì)胞中會過度表達(dá)的靶分子進(jìn)行標(biāo)記而發(fā)揮作用。如用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的人源化IgG1單抗Hefceptin，其靶向抗原為在乳腺癌細(xì)胞表面的過表達(dá)與細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化相關(guān)的人類表皮生長因子受體-2（HER-2）。全球范圍內(nèi)抗腫瘤單抗銷售額占全部單抗產(chǎn)品的50-60%。

2.2 在自身免疫性疾病方面的應(yīng)用

單克隆抗體治療自身免疫性疾病已成為研究熱點，尤其是在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病方面的應(yīng)用。這些單克隆抗體通過不同的機(jī)制發(fā)揮作用，清除激活的細(xì)胞，阻滯炎癥分子傳導(dǎo)通路，或?qū)⒔档蜕叩拇傺准?xì)胞因子水平，抑制過度的免疫病理學(xué)反應(yīng)。國內(nèi)第一個上市的用于風(fēng)濕領(lǐng)域的抗體類藥物是中信國健生產(chǎn)的益賽普，2006年成功出口哥倫比亞，是國內(nèi)首個實現(xiàn)出口的單抗藥物。

2.3 在抗病毒感染方面的應(yīng)用

病毒病的治療則主要以特異性抗病毒抗體為主。在病毒感染早期以及后期即感染靶細(xì)胞釋放出病毒這兩個時期，病毒處于細(xì)胞之外，抗體可與之結(jié)合，抗體主要通過中和、調(diào)理作用、補體激活及抗體依賴性的細(xì)胞介導(dǎo)的溶細(xì)胞效應(yīng)等途徑發(fā)揮作用。

3 國內(nèi)抗體藥物現(xiàn)狀及發(fā)展方向

我國單抗產(chǎn)業(yè)發(fā)展的兩大支柱是國家扶持的科研院所與海歸專家學(xué)者創(chuàng)辦的科技類公司，初步形成了北京、上海和西安三個地域性研發(fā)中心。與全球單抗產(chǎn)品相比，國內(nèi)抗體研究針對的靶點、原創(chuàng)性、產(chǎn)業(yè)規(guī)模細(xì)胞表達(dá)量以及培養(yǎng)技術(shù)與國外都有很大的差距。開發(fā)蛋白表達(dá)量更高的細(xì)胞，效率更高的生產(chǎn)方式等來提高單位時間內(nèi)的產(chǎn)量是我國抗體的發(fā)展趨勢。例如大范圍的使用一次性培養(yǎng)袋。越來越多的重磅單抗產(chǎn)品專利即將到期，這將為全球單抗行業(yè)帶來產(chǎn)業(yè)變革機(jī)會。同時越來越多的跨國公司將部分研發(fā)機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)向發(fā)展中國家，尋找合作伙伴實行抗體藥物的CM0代加工服務(wù)，這些都將促進(jìn)我國醫(yī)藥企業(yè)的快速發(fā)展。

4 展望

隨著新一輪的省級醫(yī)保目錄的調(diào)整，多個單抗藥物獲得了更多的醫(yī)保資格，而這種趨勢仍將延續(xù)，未來幾年將有數(shù)百億美元的專利單抗藥物專利到期，且存在部分研發(fā)機(jī)構(gòu)向發(fā)展中國家轉(zhuǎn)移趨勢。政策性從嚴(yán)審批提升了市場進(jìn)入壁壘，再結(jié)合單抗產(chǎn)品的資金壁壘與技術(shù)壁壘，初步估計10年內(nèi)不會出現(xiàn)嚴(yán)重的“惡性競爭”局面。中國單抗藥物發(fā)展正當(dāng)其時。