丙戊酸鈉致不良反應(yīng)16例分析

郭曉寧，金　戈(1.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院藥劑科，遼寧 沈陽　110024； 2.沈陽醫(yī)學(xué)院藥理教研室，遼寧 沈陽　110034)

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·藥學(xué)監(jiān)護(hù)·

丙戊酸鈉致不良反應(yīng)16例分析

郭曉寧1*，金戈2 #(1.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院藥劑科，遼寧 沈陽110024； 2.沈陽醫(yī)學(xué)院藥理教研室，遼寧 沈陽110034)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.02.034

摘要目的：了解丙戊酸鈉引發(fā)不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的一般規(guī)律和特點(diǎn)。方法：收集2011年11月—2014年11月丙戊酸鈉引發(fā)的16例ADR報(bào)告，從患者性別、年齡、藥物用法和用量、用藥后ADR發(fā)生時(shí)間及其臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。結(jié)果：丙戊酸鈉引發(fā)的ADR可發(fā)生于各個(gè)年齡段，性別間無明顯差異；引發(fā)ADR的主要給藥途徑是靜脈給藥，占87.50%；臨床表現(xiàn)多見于皮疹等過敏樣反應(yīng)，但也可致急性暴發(fā)性肝功能損傷的嚴(yán)重ADR，多發(fā)生在用藥30 min后。結(jié)論：臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)了解丙戊酸鈉所致ADR的規(guī)律及特點(diǎn)，加強(qiáng)監(jiān)測，以減少ADR的發(fā)生。

關(guān)鍵詞丙戊酸鈉； 不良反應(yīng)； 肝功能損傷

Analysis on 16 Cases of Adverse Drug Reaction Induced by Sodium Valproate

GUO Xiaoning1, JIN Ge2(1.Dept.of Pharmacy, Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College, Liaoning Shenyang 110024, China; 2.Dept.of Pharmacology, Shenyang Medical College, Liaoning Shenyang 110034, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the general pattern and characteristics of adverse drug reaction(ADR) induced by sodium valproate (VPA). METHODS: 16 cases of ADR induced by VPA reported from Nov. 2011 to Nov. 2014 were collected to conduct the statistical analysis in terms of the patients’ age, gender, dosage and usage, occurrence time, clinical manifestations and outcome of ADR, etc. RESULTS: ADR induced by sodium valproate occurred in all different ages and without significant gender differences. The main route of administration that induced ADR was intravenous administration, accounting for 87.50%; the clinical manifestations of ADR were mainly rash allergic reactions, some may lead to acute fulminant liver injury, most ADR occurred more than 30 min after dosing. CONCLUSIONS: The clinicians and pharmacists should aware of the general pattern and characteristics of ADR induced by VPA. And the monitoring should be strengthened to reduce the incidence of ADR.

KEYWORDSSodium valproate; Adverse drug reaction; Liver injury

丙戊酸鈉是臨床常用的一線廣譜抗癲癇藥[1]，對各型小發(fā)作、肌陣攣性癲癇、局限性發(fā)作、大發(fā)作和混合型癲癇均有效，并且起效快、療效好，單藥治療即可很好地控制病情，復(fù)發(fā)率低。隨著臨床的廣泛應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)也相應(yīng)增多。筆者對丙戊酸鈉所致的16例ADR報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，研究其ADR發(fā)生的規(guī)律和特點(diǎn)，為臨床安全、合理用藥提供參考。

1資料與方法

1.1資料來源

選擇2011年11月—2014年11月使用丙戊酸鈉治療過程中出現(xiàn)的16例ADR患者，全部為用于治療或預(yù)防腦外傷及腦部手術(shù)后的復(fù)雜性癲癇發(fā)作，且均未進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。其中，12例來自神經(jīng)外科病區(qū)，2例來自急診重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)，1例來自神經(jīng)外科ICU，1例來自干診科病區(qū)。均無藥物過敏史。

1.2方法

采用Excel 2003按患者的性別、年齡、藥物用法和用量、用藥后ADR發(fā)生時(shí)間及其臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等方面內(nèi)容，對丙戊酸鈉引發(fā)的ADR報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。

2結(jié)果

2.1ADR報(bào)告分級

16例ADR報(bào)告中，嚴(yán)重的2例(12.50%)，一般的14例(87.50%)。

2.2患者的性別與年齡

16例ADR報(bào)告中，男性7例，占43.80%；女性9例，占56.20%。年齡在17～90歲之間，分布在各個(gè)年齡段，41～50歲之間者相對略多。ADR患者的年齡與性別分布見表1。

表1　ADR患者的年齡與性別分布

2.3藥物的用法和用量

丙戊酸鈉的給藥途徑分為口服和靜脈給藥。16例ADR患者中，口服給藥的有2例，占12.50%，給藥劑量為1日500 mg；靜脈給藥的有14例，占87.50%。所用溶劑均為0.9%氯化鈉注射液，其中靜脈滴注12例，給藥劑量為1日400 mg或1日800 mg；靜脈泵入給藥2例，給藥劑量分別為1日800 mg和1日1 200 mg。

2.4ADR的發(fā)生時(shí)間與臨床表現(xiàn)

16例ADR患者中，僅有2例(12.50%)發(fā)生在用藥30 min內(nèi)，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、皮疹等過敏反應(yīng)；對肝功能和血液細(xì)胞造成損害的ADR，均發(fā)生在用藥1 d之后，最遲發(fā)生在連續(xù)用藥后第21日。ADR的發(fā)生時(shí)間及其臨床表現(xiàn)見表2。

表2　ADR的發(fā)生時(shí)間及其臨床表現(xiàn)

2.5ADR轉(zhuǎn)歸

16例ADR患者中，經(jīng)停藥或給予抗過敏、保肝等對癥治療后，15例轉(zhuǎn)歸良好，另外1例為肝功能損傷的嚴(yán)重ADR，導(dǎo)致原患疾病加重，最終因呼吸衰竭而死亡。導(dǎo)致病程延長的ADR共4例，分別表現(xiàn)為肝功能異常(2例)、血小板計(jì)數(shù)降低(1例)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(1例)。

3討論

3.1ADR與患者年齡、性別的相關(guān)性

經(jīng)統(tǒng)計(jì)表明，16例ADR患者涉及到各個(gè)年齡段，女性略多于男性，但因樣本量太小，且未見相關(guān)報(bào)道，不足以說明丙戊酸鈉的ADR發(fā)生率與性別有關(guān)，需作進(jìn)一步研究。

3.2ADR與藥物用法和用量的相關(guān)性

經(jīng)統(tǒng)計(jì)表明，靜脈給藥比口服給藥的ADR發(fā)生率高。這是因?yàn)殪o脈給藥是臨床主要的用藥方式，相比其他給藥途徑ADR高發(fā)，靜脈藥物配制、滴注速度等均為影響因素[2]。對于丙戊酸鈉所致肝臟毒性和血液系統(tǒng)的ADR，有文獻(xiàn)報(bào)道其與藥物劑量相關(guān)[3]。成人常規(guī)劑量為1日20～30 mg/kg，給藥劑量應(yīng)依據(jù)體質(zhì)量和臨床療效等來調(diào)整確定，同時(shí)需要考慮對丙戊酸鈉敏感度的個(gè)體差異。丙戊酸鈉具有非線性藥動(dòng)學(xué)、治療窗窄、毒性大等特點(diǎn)，存在顯著的個(gè)體差異，推薦的血藥濃度范圍為50～100 μg/ml[4]。在此濃度范圍內(nèi)抗癲癇作用較好，低于此濃度范圍抗癲癇作用較差，高于此濃度范圍可增加丙戊酸鈉的ADR[5]。也有報(bào)道關(guān)于丙戊酸鈉血藥濃度與ADR關(guān)系的研究，存在血藥濃度<50 μg/ml時(shí)偶發(fā)皮疹和肝功能異常的情況[6]。因此，結(jié)合患者的血藥濃度監(jiān)測結(jié)果制訂個(gè)體化給藥方案是必要的，但即便丙戊酸鈉血藥濃度控制在推薦的范圍內(nèi)，由于個(gè)體差異也可能導(dǎo)致ADR，只是風(fēng)險(xiǎn)降低而已。

3.3ADR與聯(lián)合用藥的相關(guān)性

不適當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥也可能導(dǎo)致ADR的發(fā)生，因此需要注意藥物之間的相互作用[7]。經(jīng)統(tǒng)計(jì)表明，16例ADR均存在合并用藥現(xiàn)象，其中1例為蛛網(wǎng)膜下腔出血繼發(fā)癲癇給予丙戊酸鈉，癲癇癥狀未能得到有效控制，并且出現(xiàn)了急性肝功能損傷的嚴(yán)重ADR。臨床上血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和血清天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)可作為評價(jià)肝功能的指標(biāo)[8]，該患者既往無肝病史，予丙戊酸鈉治療前ALT和AST分別為158 U/L、300 U/L，給予丙戊酸鈉后第2日，以上指標(biāo)變化為2 545 U/L和4 533 U/L，停用丙戊酸鈉并給予藥物保肝治療5 d后，測得ALT和AST分別降為537 U/L、98 U/L，肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)烏普薩拉國際檢測中心1963—2003年提供的ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，按照引起致命性肝損傷的例數(shù)對藥物進(jìn)行排名，丙戊酸鈉居第3位(僅次于對乙酰氨基酚、曲格列酮)[9]，因此需要引起關(guān)注。該例患者合并用藥中包括厄他培南，與丙戊酸鈉具有不良相互作用[10]。丙戊酸鈉說明書指出，不建議同時(shí)使用丙戊酸鈉和碳青霉烯類藥。有報(bào)道證實(shí)，碳青霉烯類藥與丙戊酸鈉有顯著的不良相互作用，聯(lián)合應(yīng)用可導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度迅速降低，明顯增加患者的癲癇再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[11]。合并用藥會影響丙戊酸鈉的療效，很可能為患者癲癇癥狀控制不佳的原因。16例ADR患者均存在聯(lián)合用藥情況，需注意不適當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥，因?yàn)榇伺e也可能導(dǎo)致ADR的發(fā)生。丙戊酸鈉主要在肝臟代謝，與屬于肝藥酶誘導(dǎo)劑的藥物聯(lián)用會加快丙戊酸鈉代謝，降低其血藥濃度；丙戊酸鈉的血漿蛋白結(jié)合率非常高，與其他高蛋白結(jié)合率的藥物合用，會競爭丙戊酸鈉與血漿蛋白結(jié)合，從而使其血藥濃度升高。臨床應(yīng)重視丙戊酸鈉與某些藥物的相互作用，以避免丙戊酸鈉的血藥濃度過高或過低，導(dǎo)致藥物ADR影響治療效果。當(dāng)用藥出現(xiàn)治療矛盾時(shí)，應(yīng)權(quán)衡利弊，調(diào)整治療方案更換藥物。

3.4ADR發(fā)生時(shí)間與臨床表現(xiàn)的相關(guān)性

丙戊酸鈉所致的皮膚過敏反應(yīng)可發(fā)生于用藥的任何階段。發(fā)生在用藥后6 h以內(nèi)的，多為過敏反應(yīng)；而發(fā)生在用藥6 h以后的，肝功能損害和血象異常占一定比例。ADR的臨床表現(xiàn)以皮疹等過敏反應(yīng)為主，較為直觀，易于發(fā)現(xiàn)；而肝功能損害、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)降低等相對隱匿，需通過實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)確定，用藥期間需要密切監(jiān)測。丙戊酸鈉的ADR多發(fā)生在用藥30 min后，甚至數(shù)日，說明其具有一定的潛伏期和蓄積性，提示醫(yī)務(wù)人員對于多日多次用藥患者仍需密切觀察。

3.5ADR臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性

ADR表現(xiàn)為過敏樣反應(yīng)的病例轉(zhuǎn)歸較好，而表現(xiàn)為肝功能異常和血象改變的導(dǎo)致患者原患疾病加重或病程延長。有報(bào)道稱，癲癇患者口服丙戊酸鈉緩釋片1次500 mg、1日1次，2周后血小板計(jì)數(shù)降至45×109/L；劑量減半，7 d后血小板計(jì)數(shù)才恢復(fù)正常[12]。也有報(bào)道稱，丙戊酸鈉對患者的肝功能有明顯影響，40%以上的患者有肝酶升高，長期用藥對肝臟有毒性[13]。肝功能異常多表現(xiàn)為不伴臨床癥狀的血清ALT和血清AST升高。臨床使用丙戊酸鈉治療癲癇時(shí)，不應(yīng)忽視對患者肝功能的監(jiān)測。

4結(jié)論

綜上，丙戊酸鈉引發(fā)的ADR以皮疹等過敏樣反應(yīng)居多，經(jīng)停藥或?qū)ΠY處理后均轉(zhuǎn)歸良好；但也可致嚴(yán)重ADR如急性暴發(fā)性的肝功能損傷，應(yīng)引起重視，可根據(jù)患者的血藥濃度監(jiān)測結(jié)果制訂個(gè)體化給藥方案。臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)了解丙戊酸鈉所致ADR的規(guī)律及特點(diǎn)，加強(qiáng)監(jiān)測，積極上報(bào)，為保證患者安全用藥提供依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1]武冬，石建雄，高偉，等.丙戊酸鈉對不同年齡組癲癇患者的不良反應(yīng)研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2010，6(8)：82-83.

[2]張春銅，劉杰，陳秀英.不合理用藥致藥物不良反應(yīng)典型案例分析[J].實(shí)用藥物與臨床，2014，17(11)：1469-1472.

[3]曾艷，劉立麗，田素英.丙戊酸鈉血清濃度接近或超過治療濃度范圍上限患者的肝功能、血常規(guī)結(jié)果分析[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2013，10(2)：66-70.

[4]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：214-228.

[5]李烈權(quán).丙戊酸鈉治療癲癇的血藥濃度監(jiān)測與分析[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2013，29(8)：631-632.

[6]班立麗，唐曉霞.丙戊酸鈉血藥濃度與抗癲癇療效及不良反應(yīng)關(guān)系研究[J].中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析，2013，13(12)：1086-1088.

[7]王歡，李正偉，原永芳.藥品不良反應(yīng)上報(bào)情況分析[J].中國醫(yī)藥，2015，10(4)：580-584.

[8]孫鴻飛，韓學(xué)祥.探究腦外傷后癲癇的預(yù)防及治療[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志，2015，2(9)：1666-1667.

[9]Bjornsson E，Olsson R.Suspected drug-induced liver fatalities reported to the WHO database[J].Dig Liver Dis，2006，38(1)：33-38.

[10]Liao FF，Huang YB，Chen CY.Decrease inserum valproic acid levels during treatment with ertapenem[J].Am J Health Syst Pharm，2010，67(15)：1260-1264.

[11]王東曉，李莉，朱曼.從1例老年感染患者探討碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉的藥物相互作用[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2013，10(2)：87-89．

[12]王鴻燕，林朱森，朱曉法，等.丙戊酸鈉緩釋片致血小板減少及上消化道出血[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2009，11(6)：434-435.

[13]傅大千，蔡方成，張曉萍.丙戊酸鈉肝毒性高危因素易感性機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2005，21(11)：1375-1382.

(收稿日期：2015-07-08)

中圖分類號R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1672-2124(2016)02-0240-03

#通信作者：副教授，博士。研究方向：神經(jīng)藥理。E-mail：jinge1026@163.com

*主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)、臨床藥學(xué)。E-mail：i_minnie@qq.com