甲鈷胺口服固體速釋劑型生物等效性豁免綜述

摘 要：目的：按照WHO的技術(shù)文件要求對甲鈷胺作為唯一活性成分的口服固體速釋劑型生物等效性的豁免進(jìn)行評估。方法：根據(jù)WHO技術(shù)報告系列937號2006年附錄7[1]中的要求，對各項要求進(jìn)行評估。結(jié)果：甲鈷胺屬于生物藥劑學(xué)（BCS）Ⅰ或Ⅲ類；自研品和對照藥品皆具有非?？焖俚娜艹鲂再|(zhì)；自研產(chǎn)品主要輔料為對照藥品采用和被多個含有相同活性藥物成分的其他多來源藥品采用，是該類劑型的典型輔料用量；不屬于治療指數(shù)狹窄的藥物，根據(jù)活性藥物成分的治療指數(shù)和臨床適應(yīng)癥作出錯誤的豁免生物等效研究決定的風(fēng)險較低。結(jié)論：法規(guī)允許范圍內(nèi)對于新申報的甲鈷胺口服固體速釋劑型和批準(zhǔn)后的藥物變更生物等效性的豁免是可以被推薦的。

關(guān)鍵詞：甲鈷胺；生物等效性豁免；治療指數(shù)

本文對甲鈷胺的生物等效性豁免的論述是基于國內(nèi)外的文獻(xiàn)及一些試驗數(shù)據(jù)得出的，這種對豁免決定推薦或建議依據(jù)的是WHO的指導(dǎo)方針，并參照了InternationalPharmaceuticalFederation（FIP）的網(wǎng)站上檢索到的其他API的專著。這種方法適用于新申報的甲鈷胺口服固體速釋劑型和批準(zhǔn)后的藥物變更的產(chǎn)品，立足于體外的生物等效性評價的風(fēng)險而不是體內(nèi)的研究結(jié)果，是基于生物藥劑學(xué)和臨床適應(yīng)癥的評估。其針對的是甲鈷胺作為唯一活性成分的產(chǎn)品，不包括復(fù)方品種。簡而言之，目的是評估所有相關(guān)的可獲得的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來判斷批準(zhǔn)豁免與活性成分相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險，基于這些考慮是否豁免的推薦是可以確定的。

1 甲鈷胺的BCS分類

分別從絕對生物利用度、cLogP值及溶解性的試驗數(shù)據(jù)上推測甲鈷胺的滲透性和溶解性，從而判斷其BCS分類。

經(jīng)過3次重復(fù)的實(shí)驗測定，甲鈷胺在pH1～8的水性介質(zhì)中的溶解度在3.6～188.7mg/ml的范圍內(nèi)，在水中的溶解度為9.5mg/mL。甲鈷胺劑量值為0.5mg，最低溶解度介質(zhì)條件下“劑量/溶解度”的值為0.139，顯然小于250mL；甲鈷胺片的IF文件指導(dǎo)概要[2]中公布其在水中的溶解度為12.5mg/mL，與自測數(shù)值接近。根據(jù)高溶解性的定義[1]：口服固體制劑的最高劑量規(guī)格能在250ml或少于250ml的水溶性介質(zhì)（pH在1.2-6.8范圍）中溶解時，這些活性藥物成分被認(rèn)為具有高溶解性。經(jīng)過以上綜合判斷甲鈷胺屬于高溶解性的藥物。

參考彌可保片[2]劑和注射液[3]的IF文件指導(dǎo)概要中“Ⅶ.薬物動態(tài)に関する項目”項下臨床試驗中的血藥濃度中AUC數(shù)值?？赏茢嘟^對生物利用度均小于90%，且沒有相關(guān)報道和文獻(xiàn)說明甲鈷胺在胃腸道內(nèi)不穩(wěn)定，檢索cLogP值為-3.52。經(jīng)以上綜合判斷甲鈷胺屬于低滲透性藥物的概率較高，所以甲鈷胺屬于BCSⅢ類的可能性比較大。

2 針對甲鈷胺片的情況分析

根據(jù)文獻(xiàn)[1]9.2節(jié)中提到的基于BCS豁免生物等效研究應(yīng)考慮的因素對甲鈷胺的情況進(jìn)行分析。

自研藥品和對照藥品在pH值1.2、4.5和6.8的介質(zhì)中15min內(nèi)原料的溶出量皆達(dá)到85%以上，具有非?？焖偃艹龅男再|(zhì)。自研產(chǎn)品主要輔料為對照藥品采用和被多個含有相同活性藥物成分的其他多來源藥品采用，且這些藥品在日本獲得了上市授權(quán)，輔料的含量是該類劑型的典型用量。

對于某些藥品與劑型而言，體內(nèi)等效性的文件是必需的[1]。而甲鈷胺片皆不屬于技術(shù)文件中所提及的情況，即不屬于特別指出的需要進(jìn)行體內(nèi)等效性研究的情況。甲鈷胺片的臨床適應(yīng)癥為周圍神經(jīng)病，經(jīng)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)其吸收程度較低，無特殊吸收機(jī)制，是一種內(nèi)源性的輔酶B12，參與一碳單位循環(huán)，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)過程中起重要作用。吸收部位是小腸下部，治療指數(shù)相對較大。

另外張寧、平其能[4]等，高楊等[5]提出風(fēng)險評估包括對藥物適應(yīng)癥和治療指數(shù)的評估。甲鈷胺的口服半數(shù)致死量[2]LD50>1000（小鼠）、>500（大鼠）；靜注LD50>666（小鼠）、>333（大鼠）、>60（兔子）、>200（犬），具體的半數(shù)有效量未見報道，在大鼠藥效實(shí)驗中，治療神經(jīng)病變的有效劑量為500?g/kg腹腔注射，按照此劑量折算的治療指數(shù)為666，可見治療指數(shù)不是限制問題。不良反應(yīng)率和生殖毒性概率很低[6]。整體看來，甲鈷胺的安全性較好。

3 結(jié)果

綜合以上對甲鈷胺的分析，基本可得出下表中的結(jié)果。所以，綜合判斷自研甲鈷胺片進(jìn)行生物等效性豁免的風(fēng)險較低。

4 結(jié)語

仿制藥生物等效性豁免的申請，需根據(jù)申報國家的法規(guī)進(jìn)行區(qū)分斟酌，因為在我國的法規(guī)范圍內(nèi)僅對上市品種的變更及小規(guī)格制劑的生物等效豁免有所規(guī)定和說明，對于多來源藥品的申報并未有所規(guī)定。所以雖然基于BCS分類的生物等效性豁免的概念已經(jīng)陸續(xù)被WHO、EMA和FDA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)所接受，且足以見得采用這種方式在保證藥品質(zhì)量的同時不僅可以節(jié)省研發(fā)成本和時間，更能使得患者很快的獲得藥品，但是目前中國還未有相關(guān)規(guī)定出臺。但就現(xiàn)在國內(nèi)藥品的研發(fā)形勢來看，相信監(jiān)管機(jī)構(gòu)和藥企會很快的深入理解這一科學(xué)理念并盡快實(shí)施。

參考文獻(xiàn)

[1]WHO技術(shù)報告系列，937號，2006年，附錄7多來源（仿制）藥品：建立可互換性注冊要求的指導(dǎo)原則.

[2]彌可保片IF文件指導(dǎo)概要.

[3]彌可保注射液IF文件指導(dǎo)概要.

[4]張寧，平其能等.WHO關(guān)于口服仿制藥生物等效豁免相關(guān)政策的介紹[J].中國藥事，2009，23：187-197.

[5]高楊，耿立東等.FDA，WHO和EMA關(guān)于基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性豁免指導(dǎo)原則的比較[J].新藥申報與審評技術(shù)，2012，21：2861-2869.

[6]甲鈷胺片中文說明書.

作者簡介

程英（1987-）女，漢，河北衡水人，學(xué)士，助理工程師，研究方向：藥物制劑。