雙側原發性乳腺癌高危因素的研究進展

張慧，山長平(濟寧醫學院附屬醫院,山東濟寧272000)

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雙側原發性乳腺癌高危因素的研究進展

張慧，山長平(濟寧醫學院附屬醫院,山東濟寧272000)

摘要：雙側原發性乳腺癌指雙側乳腺同時或先后發生相互獨立的原發性乳腺癌。相對于普通人群來說，單側乳腺癌患者對側發生原發性乳腺癌的風險增加。為降低健側乳腺形成第二癌的幾率,越來越多的單側乳腺癌患者接受了雙側乳腺切除術。但并不是所有患者均能從中獲益。正確評估個體的高危因素，對于選擇合理的手術治療方式是有必要的。雙側原發性乳腺癌高危因素主要包括一般致病因素、組織病理因素、基因突變因素和治療性因素。

關鍵詞：乳腺癌；基因突變；單核苷酸多態性；高危因素

原發性乳腺癌是常見的惡性腫瘤之一，在美國2010年的癌癥統計報告中顯示，乳腺癌在女性患者中是僅次于肺癌的第二大死因[1]，在我國女性群體中的發病率和病死率呈逐年上升趨勢[2]。而雙側原發性乳腺癌指雙側乳腺同時或先后發生的相互獨立乳腺癌病例，其發病率低，占全部乳腺癌的0.2%～12%[3]，其中兩側乳腺癌發病間隔時間小于6個月稱為同時性，反之稱為異時性，其中包括乳腺癌術后5年以上無遠處轉移而對側發生第二癌的患者。由于機體受到同樣的內分泌條件和致癌因素的影響，相對于普通人群來說，一側乳腺罹患惡性腫瘤的患者，對側原發性乳腺癌的發病風險會增加1.5～2倍，是乳腺癌最常見的第二原發癌[4]。但雙側原發性乳腺癌的預后與單側乳腺癌差別并不大[3]，這一點與轉移到對側乳腺的Ⅳ期乳腺癌不同。雙側原發性乳腺癌由一系列細胞分化異常產生,發生機制復雜。現有資料分別以多種假說闡述其發生機制，但均未得到進一步證實。目前有學者認為，雙側乳腺癌形成過程相互獨立，分別由不斷累積的前體細胞突變演變成不同病理類型的惡性腫瘤；在第一原發癌形成時，由于對側乳房所處微環境與患側相似，其組織干細胞或前體細胞在類似因素作用下，逐步發展成癌[5]。本研究現對雙側原發性乳腺癌發生的幾種不同高危因素進行綜述。

1一般致病因素

研究發現，年齡是雙側原發性乳腺癌的重要危險因素。隨著乳腺癌患者第一原發癌確診年齡的增加，對側發生癌的風險逐漸減少。Largent等[6]研究發現，30～34歲的青年婦女罹患雙側原發性乳腺癌的風險高于絕經后老年婦女，初潮年齡≥13歲(OR=0.78, 95%CI0.62～0.97)、懷孕≥3次(OR=0.63,95%CI0.45～0.87)均為降低乳腺癌發生率的保護性因素。

長期飲酒被發現對雙側原發性乳腺癌的發生有一定作用(OR=1.3, 95%CI1.0～1.6)，但吸煙與第二原發癌發生的作用無統計學意義[7]。在雌激素受體(ER)為陰性的絕經后第一原發性乳腺癌患者中，肥胖(BMI>30 kg/m2)與同類型低體質量或正常體質量患者(BMI ≤25 kg/m2)相比，亦是致使對側乳腺發生原發癌的一個危險因素(RR=5.64，95%CI1.76～18.1)。然而，在絕經前或第一原發癌雌激素受體陽性的患者中未觀察到上述現象[8]。

家族史是提示雙側原發性乳腺癌的重要高危因素，有二或三級親屬患乳腺癌者，其罹患雙側原發性乳腺癌的發病風險成倍增加(OR=2.8,95%CI1.6～4.9)。尤其是當患者第一原發癌診斷年齡≤55歲且直系親屬中含患有雙側原發性乳腺癌者，其10年內健側患第二原發性乳腺癌的風險為15.6%[9]。

此外，乳房高密度往往預示較高的乳腺癌發生率及局部復發風險，而乳房密度下降的女性，其乳腺癌風險隨之下降。經研究證實在一側確診為乳腺癌后，由于停經和使用他莫昔芬帶來乳房密度的降低，使對側乳腺第二原發癌的風險降低[8]。因此，乳房良性疾病亦是致雙側原發性乳腺癌的因素之一。

2組織病理因素

一項比較雙側原發性乳腺癌與單側乳腺癌組織類型的研究證實，第一原發癌是小葉癌的患者，對側第二原發癌發生幾率相比其他組織學類型原發乳腺癌高出3倍[10]。在一項納入2 855例單側原發性乳腺癌患者研究中，在長達7年的隨訪時間里，第一原發癌組織類型為浸潤性小葉癌患者的健側乳腺發生第二原發癌的累積危險度為20.9%，而浸潤性導管癌為11.2%[11]。

激素受體表達狀況可指導乳腺癌的內分泌治療，對內分泌治療效果有決定性作用。多項研究表明，雌激素受體(ER)陽性的乳腺癌患者對側乳腺發生癌的幾率和ER陰性的患者不同。第一原發癌為ER陰性者對側乳腺發生原發癌的風險高于ER陽性患者，且雙側乳腺ER狀態保持一致[4]。但多數專家認為這可能與多數ER陽性的乳腺癌患者均接受了他莫昔芬等內分泌治療有關，因此不能將ER狀態視作其獨立危險因素。一項前瞻性研究顯示，第一原發乳腺癌ER陰性者，其第二原發癌ER陰性的可能性高于預期10倍(SIR 9.8，95%CI9.0～10.7)，而第二原發癌發生ER陽性的可能性僅為預期的2倍(SIR 1.8，95%CI1.8～2.1)[12]。但由于他莫昔芬等內分泌治療的混雜效應，難以將此結論推廣到部分ER陽性的乳腺癌患者中。另外，這種一致性亦可受時間推移的影響，在1個月內診斷的同時性雙側原發性乳腺癌ER表達一致的可能性明顯高于(比值比為26)診斷間隔≥10年的異時性乳腺癌患者(比值比為3.7)[13]。

原癌基因人類表皮生長因子受體2(HER2)基因,即c-erbB-2基因，是重要的乳腺癌預后判斷因子,在乳腺癌的發生、發展及侵襲性轉移性上發揮重要作用。Kheirelseid等[14]研究發現，單側乳腺癌HER-2陽性率低于雙側乳腺癌。然而HER2狀態并不能預測健側原發性乳腺癌發生風險。在一項納入了113例第一原發癌HER2為陽性的雙側原發性乳腺癌患者，其中43例(38.0%) 第二原發癌HER2仍為陽性，然而在納入的358例第一原發癌HER2為陰性的雙側原發性乳腺癌患者中51例(14.2%) 第二原發癌HER2為陽性。在這項研究中雙側HER2表達一致的比值比為3.7(P<0.000 1)[15]。

3基因突變因素

3.1BRCA1/2突變BRCA1/2是抑癌基因，其突變攜帶者有較高乳腺癌發生率，且其中發生雙側原發性乳腺癌的患者每年約占2.5%[16]，此因素與年齡、家族史、體內激素水平等共同作用，是雙側原發性乳腺癌重要的預測指標。Malone等[17]研究報道，BRCA1/2突變攜帶者較其野生型患者患雙側原發性乳腺癌的風險分別約增加4.5倍和3.4倍。

3.2CHEK2突變細胞周期檢測點激酶2(CHEK2)屬于細胞周期調控基因，其編碼的激酶在DNA損傷時被激活，并暫停細胞分裂以修復DNA損傷,CHEK2基因突變后，因編碼的激酶無法修復DNA的損傷，可致細胞癌變。在歐洲的乳腺癌人群中約有1%攜帶有CHEK2基因突變，其中最常見的是1100delC始祖突變[18]。攜帶有CHEK2 1100delC基因突變的乳腺癌患者，健側罹患第二原發性乳腺癌的發病風險約增加6.5倍(95%CI1.5～29)[19]。然而，目前還無前瞻性研究進一步證實其為雙側原發性乳腺癌的高危因素，臨床亦未將其應用至乳腺癌患病風險的預測評估當中[20]。

3.3單核苷酸多態性(SNP)SNP指由單個堿基變異所引起的DNA序列多態性,其單獨或聯合作用會影響乳腺癌的患病風險。Teraoka等[21]研究發現，部分SNP與雙側乳腺癌表現出一定的關聯，但依據變量分組后觀察到的此類影響作用較小(OR=1.26)。目前為止，還未將SNP作為預測乳腺癌發病風險和指導臨床治療的指標之一。

4治療性因素

4.1內分泌治療針對乳腺癌的多種治療手段亦有改變患病對側發生第二原發癌風險的潛力。其中，內分泌治療被認為可預防第二原發乳腺癌。Singletary等[22]調查發現，未接受內分泌治療的乳腺癌患者，對側乳腺癌的發生風險是接受內分泌治療患者的2倍。按標準療程使用內分泌治療藥物包括他莫西芬及芳香化酶抑制劑均可大幅度降低患病對側發生第二原發乳腺癌的風險[10]。接受5年他莫西芬治療能使乳腺癌患者對側發生第二原發癌的風險持續15年內降低約50%[23]。多數針對患病風險的研究均基于至少5年的內分泌標準治療療程，而在部分較短療程的研究中，內分泌治療亦發揮了其降低第二原發癌患病風險的作用。在Sweden的一項隨機研究中，使用2年與5年他莫西芬治療組在降低第二原發癌發病風險上并無統計學意義，2年他莫西芬治療亦能使患病對側發生第二原發癌的風險降低50%，經過亞組分析發現此類受益人群多為<40歲的患者(HR=0.09,P=0.02)[24]。

4.2放化療放療在乳腺癌的治療中占有重要地位，但放射線是雙側原發性乳腺癌高危因素之一，此可進一步推測出放療可能增加這類癌癥發生風險。Marilyn等[25]研究發現，年齡小于40歲的乳腺癌患者患側乳房某一特定象限接受大于1.0 Gy的放射劑量時，其對側乳腺癌的發生幾率是未接受放療患者的2.5倍，但同時其也指出，對于整個患者群體來講，一側乳腺癌接受放療與對側乳腺癌變的相關性不明顯。相反，化療則被認為預防雙側原發性乳腺癌的保護性因素(HR=0.79,P=0.003)[10]。

臨床常通過切除患病對側的乳腺來預防對側乳腺發生第二原發癌，降低患者的病死率。為避免過度治療，提高患者的生存質量，需明確施行乳腺癌患者對側乳腺切除術的指征。因此在早期乳腺癌患者中，需通過評估雙側原發性乳腺癌的高危因素，篩選出高危人群，從而進一步指導此部分患者隨訪監測與治療。

綜上所述，雙側原發性乳腺癌的高危因素主要包括一般致病因素、組織病理因素、基因突變因素和治療性因素，而如何通過這些高危因素制定出臨床實用的雙乳癌風險評估量表，進一步指導臨床治療，還需進一步研究。

參考文獻：

[1] Jemal A, Siegel R, Xu J, et al. Cancer statistics, 2010 [J]. CA Cancer J Clin, 2010,60(5):277-300.

[2] Fan L, Strasser-Weippl K, Li JJ, et al. Breast cancer in China [J]. Lancet Oncol, 2014,15(7):e279-289.

[3] Padmanabhan N, Subramanyan A, Radhakrishna S. Synchronous Bilateral Breast Cancers[J]. J Clin Diagn Res, 2015,9(9):XC05-XC08.

[4] Saltzman BS, Malone KE, McDougall JA, et al. Estrogen receptor,progesterone receptor, and HER2-neu expression in first primary breast cancers and risk of second primary contralateral breast cancer [J].Breast Cancer Res Treat, 2012,135(3):849-855.

[5] Narod SA. Bilateral breast cancers [J]. Nat Rev Clin Oncol, 2014,11(3):157-166.

[6] Largent JA, Capanu M, Bernstein L, et al. Reproductive history and risk of second primary breast cancer: the WECARE study [J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2007,16(5):906-911.

[7] Knight JA, Bernstein L, Largent J, et al. Alcohol intake and cigarette smoking and risk of a contralateral breast cancer: The Women's Environmental Cancer and Radiation Epidemiology Study [J]. Am J Epidemiol, 2009,169(8):962-968.

[8] Brooks JD, John EM, Mellemkjr L, et al. Body mass index and risk of second primary breast cancer: the WECARE Study [J]. Breast Cancer Res Treat, 2012,131(2):571-580.

[9] Reiner AS, John EM, Brooks JD, et al. Risk of asynchronous contralateral breast cancer in noncarriers of BRCA1 and BRCA2 mutations with a family history of breast cancer: a report from the Women's Environmental Cancer and Radiation Epidemiology Study [J]. J Clin Oncol, 2013,31(4):433-439.

[10] Schaapveld M, Visser O, Louwman WJ, et al. The impact of adjuvant therapy on contralateral breast cancer risk and the prognostic significance of contralateral breast cancer: a population based study in the Netherlands [J]. Breast Cancer Res Treat, 2008,110(1):189-197.

[11] Arpino G, Bardou VJ, Clark GM, et al. Infiltrating lobular carcinoma of the breast: tumor characteristics and clinical outcome [J]. Breast Cancer Res, 2004,6(3):R149-156.

[12] Swain SM, Wilson JW, Mamounas EP， et al. Estrogen receptor status of primary breast cancer is predictive of estrogen receptor status of contralateral breast cancer [J]. J Natl Cancer Inst, 2004,96(7):516-523.

[13] Huo D, Melkonian S, Rathouz PJ， et al. Concordance in histological and biological parameters between first and second primary breast cancers [J]. Cancer, 2011,117(5):907-915.

[14] Kheirelseid EA, Jumustafa H, Miller N, et al. Bilateral breast cancer: analysis of incidence, outcome, survival and disease characteristics [J]. Breast Cancer Res Treat, 2011,126(1):131-140.

[15] Safal M, Lower EE, Hasselgren PO, et al. Bilateral synchronous breast cancer and HER-2/neu overexpression [J]. Breast Cancer Res Treat, 2002,72(3):195-201.

[16] Metcalfe K, Gershman S, Lynch HT, et al. Predictors of contralateral breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers [J]. Br J Cancer, 2011,104(9):1384-1392.

[17] Malone KE, Begg CB, Haile RW, et al. Population-based study of the risk of second primary contralateral breast cancer associated with carrying a mutation in BRCA1 or BRCA2 [J]. J Clin Oncol, 2010,28(14):2404-2410.

[18] Zhang S, Phelan CM, Zhang P， et al. Frequency of the CHEK2 1100delC mutation among women with breast cancer: an international study [J]. Cancer Res, 2008,68(7):2154-2157.

[19] Broeks A, de Witte L, Nooijen A， et al. Excess risk for contralateral breast cancer in CHEK2*1100delC germline mutation carriers [J]. Breast Cancer Res Treat, 2004，83(1):91-93.

[20] Narod SA. Testing for CHEK2 in the cancer genetics clinic: ready for prime time [J]. Clin Genet, 2010,78(1):1-7.

[21] Teraoka SN, Bernstein JL, Reiner AS， et al. Single nucleotide polymorphisms associated with risk for contralateral breast cancer in the Women's Environment, Cancer, and Radiation Epidemiology (WECARE) Study[J]. Breast Cancer Res, 2011,13(6):R114.

[22] Verkooijen HM, Chatelain V, Fioretta G, et al. Survival after bilateral breast cancer: results from a population-based study[J]. Breast Cancer Res Treat, 2007,105(3):347-357.

[23] Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Update of the National Surgical Adjvant Breast and Bowel Project Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial: Preventing Breast Cancer [J]. Cancer Prev Res (Phila), 2010,3(6):696-706.

[24] Alkner S, Bendahl PO, Fern? M， et al. Tamoxifen reduces the risk of contralateral breast cancer in premenopausal women: results from a controlled randomized trial [J]. Eur J Cancer, 2009,45(14): 2496-2502.

[25] Marilyn S， Susan AS, Bryan ML, et al. Dose to the contralateral breast from radiotherapy and risk of second primary breast cancer in the WECARE study [J] . Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008,72(4):1021-1030.

(收稿日期：2015-11-18)

中圖分類號：R737.9

文獻標志碼：A

文章編號：1002-266X(2016)13-0099-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.13.039

通信作者：山長平(E-mail：scp9933@163.com)