獨活寄生湯治療風濕病研究進展

商施錁，周小莉，李榮亨（.重慶醫(yī)科大學0級碩士研究生，重慶 40006；.重慶市中醫(yī)院風濕病科，重慶 4000；.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，重慶 40004）

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獨活寄生湯治療風濕病研究進展

商施錁1，周小莉2，李榮亨3
（1.重慶醫(yī)科大學2013級碩士研究生，重慶 400016；2.重慶市中醫(yī)院風濕病科，重慶 400021；3.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，重慶 400042）

獨活寄生湯源于孫思邈《備急千金要方》，為治療“腎氣虛弱，臥冷濕之地當風而得腰背冷痛，或為偏枯冷痹緩弱疼痛，或腰痛攣腳重痹”而設。方中獨活散寒祛風除濕，細辛祛風溫陽，秦艽祛風濕、舒經(jīng)絡，防風游走十二經(jīng)，肉桂活血溫陽，桑寄生、牛膝、杜仲補益肝腎、強壯腰膝；當歸、芍藥、川芎、干地黃養(yǎng)血活血，茯苓健脾，人參補氣，甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，具有祛風濕、止痹痛、益肝腎、補氣血之功。該方臨床上早已被廣泛應用于多系統(tǒng)、多臟腑疾病的治療并取得理想的臨床療效。同時，藥效學及機制等的研究亦取得了較大進展，現(xiàn)就獨活寄生湯用治風濕病的研究綜述如下。

1 骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）

李愛萍等［1］檢測新西蘭大耳白兔血清、關節(jié)液中一氧化氮（Nitric Oxide，NO）和超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）的含量發(fā)現(xiàn)，經(jīng)獨活寄生湯治療后血清及關節(jié)液中NO的含量降低，SOD水平升高，提示獨活寄生湯能延緩早期骨關節(jié)炎中關節(jié)軟骨退變進程。劉英杰等［2］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，獨活寄生湯能降低兔膝骨關節(jié)炎（Knee osteoarthritis，KOA）中白介素-1（Interleukin-1，IL-1）和腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）的表達水平。陳祖彥等［3］發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯可抑制KOA患者關節(jié)滑液內(nèi)IL-1、TNF-α炎癥因子釋放，治療膝骨關節(jié)病有較好療效。程維等［4］發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯能降低KOA患者關節(jié)滑液中TNF-α、IL-1β和超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）的產(chǎn)生，從而抑制炎癥因子對關節(jié)軟骨的破壞，延緩關節(jié)軟骨的退變。萬琦兵等［5］指出獨活寄生湯治療患者KOA的作用機制可能與其降低關節(jié)液中hs-CRP和基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMP）-3的含量有關。李軍等［6］進一步發(fā)現(xiàn)經(jīng)獨活寄生湯治療后，兔膝關節(jié)液中TNF-α、IL-6和MMP-1水平明顯降低，表明獨活寄生湯能抑制致炎因子的釋放，從而減少滑膜炎癥，降低其對關節(jié)軟骨的破壞，延緩關節(jié)軟骨的退變。林飛太等［7］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，獨活寄生湯含藥血清可抑制caveolin-1、p-p38蛋白以及IL-1β、TNF-α、MMP-3、MMP-13、caveolin-1 mRNA的表達，從而抑制軟骨細胞凋亡，為獨活寄生湯治療OA提供了較好的理論依據(jù)。楊軍等［8］觀察獨活寄生湯與雙氯芬酸鈉緩釋片對照治療KOA，兩組關節(jié)液中MMP-3、MMP-9、MMP-13水平均有明顯下降，且獨活寄生湯組下降值更明顯，提示獨活寄生湯治療KOA作用與降低關節(jié)液MMP-3、MMP-9、MMP-13水平、減少對軟骨細胞和軟骨基質(zhì)的破壞密切相關。潘彩彬等［9］發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯能通過上調(diào)大鼠骨關節(jié)炎軟骨細胞抑制凋亡因子Bcl-2表達，下調(diào)促凋亡因子Bax表達，抑制線粒體凋亡通路的激活，從而有效抑制軟骨細胞凋亡。王武煉等［10］發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯可能通過減少線粒體細胞色素C的漏出，減少Caspase-9、Caspase-3前體裂解，進而抑制細胞凋亡，發(fā)揮軟骨細胞保護作用，起到治療骨關節(jié)炎的作用，但其確切作用機制還有待進一步深入研究。陳加守等［11］通過體外培養(yǎng)軟骨細胞研究獨活寄生湯對軟骨細胞G1調(diào)控因子mRNA的影響發(fā)現(xiàn)，獨活寄生湯能提高軟骨細胞周期Cyclin D1、CDK4、CDK6 mRNA表達及抑制P21mRNA的表達，進而促進軟骨細胞增殖。詹宏鋼等［12］研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)獨活寄生湯治療KOA后，Wnt-5a、β-catenin、BMP-2mRNA表達較治療前均呈下降趨勢，提示獨活寄生湯可能通過介導Wnt/β-catenin信號通路，抑制其下游靶基因BMP-2轉(zhuǎn)錄，保護關節(jié)軟骨，發(fā)揮緩解疼痛的作用。鄭春松等［13-14］通過計算機模擬觀察發(fā)現(xiàn)，在使用化學空間方法上能直觀地揭示獨活寄生湯治療骨關節(jié)炎存在多靶點效應；在使用分子對接法上提示獨活寄生湯中存在有效成分群，能作用IL-1β 和TNF-α，指出獨活寄生湯可能降低OA患者關節(jié)液中IL-1β和TNF-α水平，保護關節(jié)軟骨，為獨活寄生湯治療OA的有效性提供了重要線索。

2 腰椎間盤突出癥

楊彬等［15］發(fā)現(xiàn)前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）在腰椎間盤突出癥中起重要作用，能介導體內(nèi)炎性反應，獨活寄生湯能通過調(diào)控腰椎間盤突出癥模型兔體內(nèi)PGE2的表達，起到治療作用，且抗炎作用與非類固醇類解熱鎮(zhèn)痛藥扶他林相當。黃臻等［16］觀察獨活寄生湯治療腰椎間盤突出癥（肝腎虧虛型）發(fā)現(xiàn)，其有效機制可能為降低Fas/Apo-9（細胞凋亡抑制因子）。張立莊［17］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，腰椎間盤突出髓核組織和纖維環(huán)組織中MMP-1表達增加在椎間盤退變突出中起重要作用，提示獨活寄生湯可調(diào)控MMP-1的表達從而發(fā)揮治療作用。鐘灼琴等［18］研究發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯中藥血清能顯著提高大鼠腰椎間盤纖維環(huán)細胞內(nèi)的CaM、CaMKII、CaMKIV和CREB等蛋白的表達水平，且中藥劑量與蛋白的表達水平呈正相關，提示獨活寄生湯中藥血清可明顯促進大鼠椎腰間盤纖維環(huán)細胞生長，并且隨著中藥劑量的增加，其促進細胞生長能力亦增強；并由此推測獨活寄生湯治療腰椎間盤突出癥效應過程可能存在一條重要的信號通路“CaM-CaMK-CREB”，需要進一步研究。

3 類風濕關節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）

馬衛(wèi)國等［19-20］觀察Ⅱ型膠原誘導性關節(jié)炎（Collagen induced arthritis，CIA）大鼠關節(jié)炎癥發(fā)現(xiàn)，加味獨活寄生湯對CIA大鼠關節(jié)炎癥有明顯改善作用，是治療類風濕關節(jié)炎的有效方劑，并指出其抗炎作用機制可能是通過下調(diào)炎性細胞因子IL-6、IL-17、TNF-α的表達實現(xiàn)。汪煌等［21］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，獨活寄生湯能減少IL-1β、IL-8的合成而抑制炎性細胞浸潤，減少關節(jié)炎的發(fā)生和逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)展，阻斷IL-1β、IL-8所介導的一系列炎性反應，可能是獨活寄生湯治療CIA的作用機制之一。楊曉嬌等［22］研究發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯配方顆粒劑可通過上調(diào)模型鼠血清中骨保護素（osteoprotegerin，OPG）表達，提高OPG/RANKL（細胞核因子KB 受體活化因子配基）的比例，競爭性抑制RANK和RANKL的結(jié)合，從而延緩RA的骨侵蝕。

4 骨質(zhì)疏松

萬春飛等［23-24］通過體外實驗觀察發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯含藥血清增加成骨細胞內(nèi)堿性磷酸酶的活性，可能是通過促進成骨細胞OPG的表達，抑制RANKL的表達，通過阻斷骨吸收信號的傳遞，從而使破骨細胞活性降低，促進破骨細胞的凋亡，達到治療骨質(zhì)疏松癥的目的，進一步推測獨活寄生湯應該可以治療其他代謝性骨病及相關疾病。

5 髕骨軟化癥

馮小波等［25］發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯治療髕骨軟化癥的臨床療效較西醫(yī)常規(guī)治療顯著，其機制可能是通過對膝關節(jié)液中IL-1表達水平的調(diào)節(jié)，抑制MMP-1的激活及GAG的降解，從而起到對關節(jié)軟骨的修復和保護作用；同時指出MRI 關節(jié)軟骨損害分級I、II級時期為臨床治療的最佳時期。

6 其 他

車萍等［26-27］發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯能顯著減少小鼠的扭體次數(shù)，對小鼠起到鎮(zhèn)痛的作用，其作用機制可能與降低小鼠血清中PGE2和cAMP的濃度有關；并且指出獨活寄生湯能顯著增加大鼠胸腺質(zhì)量，對大鼠起到抗炎鎮(zhèn)痛的作用，其作用機制可能與降低大鼠血清5-HTP和5-HIAA有關。王愛武等［28］發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯及其配方顆粒均能抑制CIA模型大鼠滑膜組織的病理改變，兩者之間無顯著性差別。李會婷等［29］發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯拆方的水提物有不同程度的促進軟骨細胞增殖作用，以祛風濕止痹痛方的作用最明顯。

7 小 結(jié)

通過獨活寄生湯對相關致炎細胞因子、信號通路等的分析，為治療骨關節(jié)炎、腰椎間盤突出癥、類風濕關節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、髕骨軟化癥等疾病提供了理論依據(jù)。但是，目前研究未形成分析系統(tǒng)，基礎研究較少，且內(nèi)容不夠深入，故有待進一步研究。

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［基金項目］重慶市自然科學基金資助項目（cstc2011jjA10108）；重慶市衛(wèi)生局中醫(yī)藥科技重點項目（ZY20131024）

［通訊作者］李榮亨

［中圖分類號］R255.693.21

［文獻標識碼］A

［文章編號］1004-2814（2016）04-0393-03

［收稿日期］2015-12-04