慢性腎臟病微炎癥狀態及其與營養不良關系的研究進展

羅佳佳，褚以德，李瑜琳(青海大學研究生院，西寧8008；青海省人民醫院)

?

慢性腎臟病微炎癥狀態及其與營養不良關系的研究進展

羅佳佳1，褚以德2，李瑜琳2(1青海大學研究生院，西寧810028；2青海省人民醫院)

摘要：慢性腎臟病(CKD)患者普遍存在微炎癥狀態，表現為全身循環中炎性因子的輕度持續增高，其發生與CKD時氧化應激反應增強、血管緊張素Ⅱ分泌增加、血脂代謝紊亂、持續存在代謝性酸中毒、并發繼發性甲狀旁腺功能亢進癥等有關。CKD患者微炎癥狀態是導致營養不良的重要因素，與微炎癥有關的TNF-α、瘦素、脂聯素等炎癥因子均參與了CKD患者營養不良的發生。

關鍵詞：微炎癥；炎癥因子；慢性腎臟病；營養不良

慢性腎臟病(CKD)是各種原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙，進展至終末期易出現多種并發癥，威脅患者生命。微炎癥是一種由非病原微生物感染引起的低強度、慢性持續性、非顯性的炎癥狀態，表現為全身循環中炎癥標志蛋白及炎性細胞因子的輕度持續增高。研究發現，除高血壓、高血脂、高血糖等危險因素外，CKD過程中伴有的微炎癥也是導致營養不良、貧血、動脈粥樣硬化等的重要因素。Young等[1]認為，營養不良-炎癥反應綜合征(MICS)是導致CKD患者發生心血管疾病、預后不良和高死亡率的主要原因。本文就微炎癥在導致CKD患者營養不良中的作用進行綜述。

1CKD微炎癥的發生機制

CKD微炎癥是在CKD基礎上，在多因素、多種因子共同參與下發生的免疫炎癥反應，主要表現為血清炎癥因子IL-6、TNF-α、CRP、血清淀粉樣蛋白A等輕度持續升高。CKD對腎臟造成的繼發性損害是微炎癥發生的病理基礎。目前認為，CKD各期均存在一定程度的微炎癥反應，如CKD 2期后可出現炎癥標志蛋白CRP、脂蛋白α升高，并隨腎臟病進展炎癥狀態逐漸加重[2]。

1.1氧化應激反應增強CKD患者由于腎小球濾過率下降，可使自由基等氧化產物清除減少發生蓄積，導致機體氧化及抗氧化系統失衡，促進炎癥反應的發生。在CKD早期即已出現抗氧化能力下降，且隨腎損害進展而不斷加重[2]。CKD時蓄積的活性氧簇(ROS)可作為信號分子，誘導IL-6、 CRP等的合成[3]。CKD循環中炎癥因子水平的升高又會進一步加重氧化應激，如CRP與中性粒細胞表面的Toll樣受體結合，可促進超氧化物的釋放，可能與體內抗氧化物質的減少有關[4]。氧化應激及微炎癥狀態對腎臟組織細胞脂質和蛋白、血管內皮、線粒體DNA等可造成直接損害，促進腎功能進一步惡化。由此表明，氧化應激與微炎癥密切相關并相互影響，在CKD的進展中發揮協同作用。

1.2AngⅡ分泌增加CKD時腎臟處于缺血狀態，可激活RAS系統使AngⅡ分泌量增加。AngⅡ是RAS系統的主要活性物質，除具有收縮血管、維持機體鈉穩態等生理作用外，還可參與微炎癥狀態的形成，被視為一種新的促炎因子。CKD時AngⅡ可通過AT1受體直接刺激肝臟細胞分泌CRP，通過ROS-ERK1/2、JNK、NF-κB信號通路發揮促炎作用[5]。AngⅡ還可刺激JAK2、STAT3磷酸化，直接激活單核細胞促進IL-6、TNF-α分泌，刺激血管平滑肌細胞增生、肥大，促進細胞外基質生成，使腎小球動脈硬化、狹窄，導致腎臟組織纖維化[6]。在AT1、AT2兩種受體共同參與下，AngⅡ不僅使TNF-α基因表達上調，還導致特異性受體TNFR1、TNFR2含量增加，對腎臟足細胞形成長期慢性損害[7]。AngⅡ還可通過SIRT1-FOX3a信號通路減少錳超氧化物歧化酶(MnSOD)mRNA的表達，誘發線粒體發生氧化應激，間接參與微炎癥的發生[8]。

1.3血脂代謝紊亂CKD患者多合并脂代謝紊亂，其中高TG血癥、低HDL血癥較常見，與CKD時脂蛋白代謝相關的酶及受體調節障礙有關。腎功能不全常存在胰島素抵抗和繼發性甲狀旁腺功能亢進，可引起卵磷脂膽固醇脂酰轉移酶(LCAT)、載脂蛋白A (apo A)-1、肝脂解酶活性下降，膽固醇轉移蛋白(CETP)活性增加，最終導致血HDL-ch減少。HDL-ch能通過減少氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的產生發揮抗氧化作用，抑制血管內皮損傷及炎癥反應。研究證實，炎癥標記物如CRP、IL-6、TNF-α、NF-κB、黏附分子、血漿淀粉樣蛋白A(SAA)、纖維蛋白原、sCD40配體等與血脂水平密切相關[9]。李壽霖等[10]研究發現，高脂血癥患者IL-6及CRP均升高，并與TG、TC水平有關。此外，高脂血癥還可刺激促炎因子高遷移轉率族蛋白1(HMGB1)的生成，釋放IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子[11]。

1.4持續存在代謝性酸中毒慢性腎臟病患者由于腎小管分泌H+障礙、重吸收HCO3-能力下降，或磷酸、硫酸等酸性代謝產物排泄障礙而潴留，可發生代謝性酸中毒。長期處于酸性環境可導致炎癥反應的發生。錢英俊等[12]認為，代謝性酸中毒對微炎癥的影響主要取決于持續的時間。發生代謝性酸中毒時，NF-κB信號通路可上調iNOS基因的表達，促進NO釋放，通過增加腎血流量反饋性發揮腎保護作用。因此，CKD患者若長期處于酸中毒狀態，可能通過刺激炎癥因子產生而延緩腎臟功能惡化。

1.5并發繼發性甲狀旁腺功能亢進癥(SHPT)SHPT是CKD的常見并發癥，以血清甲狀旁腺激素(PTH)水平升高、甲狀旁腺增生、鈣磷代謝紊亂為主要特征。PTH是腎性骨營養不良、血管鈣化、心血管結構和功能改變、免疫功能紊亂、貧血等的重要影響因素。高PTH可抑制調節性T細胞的產生，使機體免疫功能下降，促進炎癥反應。

1.6透析治療相關因素對于行透析治療的CKD患者而言，腹膜透析、血液透析治療均可加重患者的微炎癥狀態，這與透析管路、透析液、腹膜轉運功能、透析膜、透析方式等因素有關。①透析管路：腹膜透析管及深靜脈置管作為體內異物，可激活免疫防御系統，刺激單核巨噬細胞分泌炎癥因子。透析置管及動靜脈瘺反復穿刺破壞皮膚屏障，也可增加病原感染的風險，導致炎癥因子水平升高。②透析液：透析液中的微生物可激活內毒素反應，導致炎癥標記物IL-6、CRP明顯增加。另外，高滲、高糖透析液對腹膜透析患者的腹膜是一種長期刺激，也可促進蛋白質、脂質、核酸的氨基發生非酶促糖基化反應，活化轉錄因子NF-κB，從而促進IL-1、IL-6、TNF-α等細胞因子分泌。③腹膜轉運功能：腹膜溶質轉運是腹膜透析的核心環節。研究表明，透析液/血漿肌酐比值與血漿CRP呈正相關，提示較高的腹膜轉運是微炎癥狀態變化的影響因素。④透析膜：透析膜的生物相容性與炎癥反應密切相關。應用傳統的纖維膜材料透析后，血清炎癥因子水平升高，這可能與其表面的羥基脂多糖激活補體旁路途徑有關。⑤透析方式：普通血液透析能較好地清除肌酐、尿毒等小分子物質，而對中、大分子物質的清除能力較差，可能導致IL-6、TNF-α等蓄積，加重炎癥狀態。

2CKD微炎癥因子與營養不良的關系

2.1TNF-α與營養不良微炎癥因子TNF-α可直接影響CKD患者蛋白質的合成和分解代謝。動物實驗證實，血漿TNF-α與白蛋白、體質量呈顯著負相關，與呼吸肌蛋白分解代謝率呈正相關，提示TNF-α可能參與了營養不良的發生。TNF-α還可直接激活ATP-泛素依賴途徑，增加蛋白水解，引起骨骼肌消耗、體質量下降[13]。TNF-α還可能減少脂肪的合成，促進脂肪分解和脂肪細胞凋亡。Cawthorn等[14]研究發現，TNF-α可抑制3T3-L1前脂肪細胞脂肪生成，這需要受體TNFR1介導及β-連環蛋白/TCF4信號通路參與。

2.2瘦素與營養不良瘦素是脂肪細胞分泌的一種蛋白類激素。CKD時，由于腎臟清除減少及炎癥因子刺激合成增加，瘦素水平往往升高。CRP可引起瘦素抵抗，加重高瘦素血癥。瘦素升高后可反饋抑制下丘腦，使食欲減退、糖脂能量消耗增加。瘦素還可通過脂肪細胞表面相應受體直接發揮作用，抑制脂肪生成，增加脂肪水解，并增強脂肪酸和葡萄糖的分解代謝。此外，瘦素可能直接影響骨骼肌的生長，這與p44/42MAPK信號通路激活有關[15]。

2.3血清脂聯素與營養不良血清脂聯素也是脂肪細胞因子的一種，目前被認為是負性炎癥因子，CKD時升高的脂聯素具有抗炎、抗動脈粥樣硬化的作用，可通過提高胰島素敏感性、促進脂肪酸氧化和葡萄糖吸收、增強糖脂代謝參與營養不良。CKD晚期及透析治療患者，血清脂聯素水平升高，并與CRP、BMI、TG呈負相關，考慮炎癥發生可能反饋性引起脂聯素升高以發揮保護作用。CKD還可能改變脂聯素調控基因的表達，抑制其炎癥保護作用，間接加重營養不良狀態[16]。

參考文獻：

[1] Young P, Lombi F, Finn BC, et al. Malnutrition-inflammation complex syndrome in chronic hemodialysis[J]. Medicine, 2011,71(1):66-72.

[2] 沈文清, 邢艷芳, 黃麗, 等. 微炎癥及氧化應激對慢性腎臟病患者腎功能的影響[J].中國臨床醫學,2012,19(5):500-501.

[3] Mir HA, Scott AS, Navdeep SC, et al. Endothelial permeability and IL-6 production during hypoxia: role of ROS in signal transduction[J]. Am J Physi, 1999,277(5):1057-1065.

[4] Ling MR, Chapple IL, Creese AJ, et al. Effects of C-reactive protein on the neutrophil respiratory burst in vitro[J]. Innate Immunity, 2014,20(4):339.

[5] Zhao J, Liu JT, Pang XM, et al. Angiotensin Ⅱ induces C-reactive protein expression via AT1-ROS-MAPK-NF-κB signal pathway in hepatocytes[J]. Cellular Phy Bioch, 2013,32(3):569-580.

[6] Umadevi K, Marimuthu P, Michelle A. Angiotensin Ⅱ induces cell growth and IL-6 mRNA expression through the JAK2-STAT3 pathway in rat cerebellar astrocytes [J]. JAK-STAT, 2012,1(2):83-89.

[7] Rosa AC, Rattazzi L, Miglio G, et al. Angiotensin Ⅱ induces tumor necrosis factor-α expression and release from cultured human podocytes[J]. Inflam Res, 2012,61(4):311-317.

[8] Yong LI, Guangsi S, Chen YU, et al. Angiotensin Ⅱ induces mitochondrial oxidative stress and mtDNA damage in osteoblasts by inhibiting SIRT1-FoxO3a-MnSOD pathway[J]. BBRC, 2014,455(1): 113-118.

[9] Gerasimos S, Dimitris T, Evangelos O, et al. Inflammatory markers in hyperlipidemia: from experimental models to clinical practice[J]. Current Pharmaceutical Design, 2011,17(37):4132-4146.

[10] 李壽霖, 張炎, 林偉, 等. 正常人及單純高脂血癥者血清炎癥因子與血脂水平的相關性[J]. 心血管康復醫學雜志,2010,19(3):227-229.

[11] Gary PS, Daniel CR, Svend TR, et al. HMGB1 and RAGE in Inflammation and Cancer[J]. Ann Review Immun, 2009,28(10):367-388.

[12] 錢英俊, 羅麗紅, 范偉峰, 等. 長期代謝性酸中毒對維持性血液透析患者微炎癥狀態的影響[J]. 當代醫學,2009,15(36):85-86.

[13] 劉建明, 廖前德, 唐文祥, 等. TNF-α對慢性阻塞性肺疾病模型鼠營養狀態和呼吸肌蛋白質分解代謝的影響[J]. 南方醫科大學學報,2012,32(4):548 -552.

[14] Cawthorn WP, Heyd F, Hegyi K, et al. Tumour necrosis factor-α inhibits adipogenesis via a β-catenin/TCF4 (TCF7L2)-dependent pathway[J]. Cell Death Differentiation, 2007,14(7):1361-1373.

[15] Will K, Kuzinski J, Kalbe C, et al. Effects of leptin and adiponectin on the growth of porcine myoblasts are associated with changes in p44/42 MAPK signaling[J]. Domestic Animal Endocrinology, 2013,45(4):196-205.

[16] Simone K, Carola L, Stefanie S, et al. MicroRNA-150 inhibits expression of adiponectin receptor 2 and is a potential therapeutic target in patients with chronic heart failure[J]. J Heart Lung Transplant, 2014,33(3):252-260.

(收稿日期：2015-07-20)

中圖分類號：R364.5；R591.5

文獻標志碼：A

文章編號：1002-266X(2016)14-0107-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.14.042

基金項目：青海省科技計劃資助項目(2014-ZJ-747)。