L-FABP/PPARα信號通路與非酒精性脂肪性肝炎關系的研究進展

張震，富文俊，邢宇鋒，曹國平，龔勝蘭( 廣州中醫藥大學，廣州50000； 深圳市中醫院)

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L-FABP/PPARα信號通路與非酒精性脂肪性肝炎關系的研究進展

張震1，富文俊1，邢宇鋒2，曹國平1，龔勝蘭1(1 廣州中醫藥大學，廣州510000；2 深圳市中醫院)

摘要：脂質代謝異常是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的病理基礎。過氧化物酶體增生物激活受體α(PPARα)和肝型脂肪酸結合蛋白(L-FABP)是調節NASH脂質代謝的關鍵物質，L-FABP可直接穿梭至細胞核與PPARα結合，激活PPARα,啟動靶基因的轉錄；活化的PPARα又可正反饋調節L-FABP。探尋L-FABP/PPARα信號通路與NASH的關系有助于了解NASH的分子機制，可為尋求防治NASH的新靶點提供理論依據。

關鍵詞：非酒精性脂肪性肝炎；過氧化物酶體增生物激活受體α；肝型脂肪酸結合蛋白

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是指無過量飲酒史(或酒精攝入量<20 g/d)而發生肝細胞脂肪變性、氣球樣變、彌散性肝小葉輕度炎癥，和(或)有肝中央靜脈、肝竇周圍膠原沉積等病理特征的慢性肝臟炎性疾病[1，2]。NASH多發于肥胖、高脂血癥、2型糖尿病等代謝綜合征患者。有研究發現，NASH的持久存在是肝硬化、肝癌的重要危險因素[3]，但目前關于NASH的發病機制尚未完全明確。自2001年Wolfrum等[4]發現過氧化物酶體增生物激活受體α(PPARα)可直接與肝型脂肪酸結合蛋白(L-FABP)發生核信號傳導以來，L-FABP/PPARα信號通路在NASH發生、發展中的作用日益受到關注。本文結合文獻就L-FABP/PPARα信號通路與NASH關系的研究進展綜述如下。

1NASH發生的病理基礎

當前，“二次打擊”學說在NASH的發病機制中占重要地位[5，6]。脂肪組織釋放、高脂飲食、肝細胞內脂肪酸合成增多等，可導致機體產生過量的游離脂肪酸(FFA)，肝細胞內脂類聚集。肝細胞內脂類不斷聚集(第一次打擊)導致一系列細胞毒素事件(第二次打擊)，引起肝臟的炎性反應。第一次打擊出現肝臟脂肪沉積及肝脂肪變，形成單純性脂肪肝。第二次打擊主要為氧化應激/脂質過氧化損傷引起的炎癥壞死。脂肪性肝炎持續存在，可形成脂肪性肝纖維化和脂肪性肝硬化。因此，NASH是合并肝脂肪變性與炎癥反應的一種疾病，脂質代謝異常是其病理生理基礎[7]。

2PPARα與NASH的關系

2.1PPARα的生理功能PPAR是一種新型甾體類激素受體，也是配體激活轉錄因子，包括PPARα、PPARβ、PPARγ三種亞型[8]。PPARα是一種營養傳感器，能調節脂肪酸的代謝，影響脂肪生成和酮體合成，在肝臟、腎臟、心臟等脂質代謝旺盛組織中高表達。PPARα與配體結合后被激活，激活的PPARα和類視黃醇X受體(RXR)形成異二聚體，然后與靶基因啟動子上游的過氧化物酶體增殖物反應元件(PPRE)結合，激活靶基因，繼而調控脂質合成與氧化、葡萄糖吸收等，促進脂肪酸氧化、酮體合成和血糖降低，調控脂質的攝取和貯存[9]。

2.2PPARα對NASH的調控機制PPARα是一個重要的調節因子，影響長鏈脂肪酸和脂蛋白代謝，調控脂質代謝，在脂肪肝的發生、發展中具有重要作用。PPARα促進脂質代謝的主要機制：①通過線粒體和過氧化物酶體的β-氧化系統及微粒體ω-氧化系統，改善胰島素抵抗，促進脂質氧化和脂肪分解[10]。②調控脂肪酸轉運蛋白1基因的編碼，促進脂肪酸的吸收[11]，活化的PPARα也能調節脂肪酸轉位酶(FAT/CD36)，增加脂肪酸的轉運[12]。③直接調控成纖維細胞生長因子-21表達，影響線粒體3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A、肉堿棕櫚酰轉移酶-Ⅰ和酰基輔酶A氧化酶1(ACOX1)的表達，調節脂肪酸氧化和酮體的生成[12]。④PPARα被激活后，可上調脂蛋白脂肪酶基因的表達[13]，促進TG的分解代謝，調節VLDL。

PPARα激動劑可明顯改善NASH的相關癥狀，減輕肝臟脂肪變程度，延緩或阻止NASH進展。Staels等[14]研究發現，PPARα激動劑對肝脂肪變性具有保護作用，其作用是依賴PPARα獨立介導完成的。PPARα被激活后，一方面可增加脂肪酸的氧化，并上調脂肪酸氧化基因的表達，降低合成的脂肪酸和局部脂肪酸，從而減輕脂質沉積，改善胰島素抵抗；另一方面能直接改善肝臟脂蛋白和脂質代謝的基因，使肝臟FFA的β-氧化增加，減少肝內脂質沉積[14]。PPARα活性下降則可引起能量代謝紊亂、肝臟微血管周圍炎癥、脂肪沉積，從而導致脂肪性肝炎。動物研究證明，PPARα缺乏可引起肝臟TG的沉積，脂類和碳水化合物代謝的紊亂[15]；Neuschwander-Tetri等[16]研究發現，PPARα基因敲除小鼠可出現肝組織重度脂肪浸潤，肝臟腫大，血中TG含量顯著高于正常小鼠。因此認為，PPARα表達抑制可引起脂蛋白合成代謝障礙，脂肪酸在肝臟氧化減少，肝臟脂質沉積，從而加速脂肪肝的發生、發展。

3L-FABP與NASH的關系

3.1L-FABP的生理功能脂肪酸結合蛋白(FABP)屬于脂結合蛋白家族中的一員，是脂質代謝中的重要調控點之一。根據其組織分布，可分為L-FABP、小腸型、心肌型等。L-FABP主要存在于肝細胞和小腸黏膜細胞的胞質中[17]。其主要功能：①參與脂肪酸的轉運和代謝。L-FABP可結合脂肪酸，并轉運到線粒體及過氧化物酶體上，使其發生脂質氧化，并維持細胞內的脂肪酸穩態。有研究表明，L-FABP與長鏈脂肪酸(LCFA)的結合親和力最高，能顯著提高LCFA的運輸和代謝[18]。②參與膽固醇代謝。Xie等[19]發現，L-FABP基因缺失小鼠，膽固醇代謝失調，并易發生膽固醇結石。③作為肝損傷的生物標記。Akbal等[20]研究發現，血清L-FABP水平與肝炎損傷程度呈正相關，其敏感性和特異性分別為75%和100%，可作為肝損傷新的診斷指標。

3.2L-FABP對NASH的調控機制在肝臟L-FABP可將長鏈脂肪酸(LCFA)攝入細胞，并輔助LCFA轉入過氧化物酶體、線粒體、內質網等進行氧化、酯化，從而調節細胞內的脂肪酸代謝，維持代謝平衡。L-FABP對肝臟的脂肪酸代謝起著關鍵作用。Binas等[21]發現，L-FABP基因敲除小鼠對脂肪酸的利用顯著減少，脂肪蓄積增加，降解減少，葡萄糖的攝取出現代償性增多，肌肉葡萄糖氧化明顯增強，胰島素抵抗減弱。Atshaves等[22]證實，L-FABP基因敲除小鼠肝細胞的線粒體與過氧化物體內的脂肪酸酰化和脂肪酸β-氧化顯著降低。Chen等[23]研究表明，L-FABP能調節肝細胞中脂肪酸(FA)的代謝和肝星狀細胞FA的利用率，并調控非酒精性脂肪肝纖維化程序。臨床研究顯示，與體檢健康者比較，NASH患者血清L-FABP水平明顯升高，且與炎癥和纖維化程度呈正相關[24]。因此，L-FABP被視為診斷非酒精性脂肪肝病的血清標記物。

4L-FABP與PPARα表達調控

L-FABP不僅直接調節肝臟脂肪酸的代謝，也可從細胞脂質穿梭至細胞核與PPARα結合，間接調節脂肪酸在肝細胞內的轉運與吸收，維持肝臟脂質穩態。Wolfrum等[4]研究表明，L-FABP與PPARα可在肝細胞核中直接結合，在脂肪酸激活PPARα過程中作為“信號開關”，起到配體作用。Schroeder等[25]提出，L-FABP/PPARα是一個新的脂質代謝信號通路，細胞質中L-FABP轉移和介導脂類配體至細胞核中PPARα，從而調控其基因轉錄活性。Hostetler等[26]發現，L-FABP與PPARα在分子結構上具有高度親和力，在細胞核中直接發生作用，調控LCFA的代謝。Huang等[27]發現，過表達L-FABP的肝細胞可明顯增加細胞核對長鏈脂肪酸氧和中鏈脂肪酸的攝入，L-FABP結合PPARα后，能增強PPAR對長鏈脂肪酸氧化酶(CPT1A、CPT2、ACOX1)的轉錄活性，起到調控細胞內脂肪酸的利用和代謝，維持體內脂肪酸代謝的相對平衡。有研究還發現，PPARα通過與L-FABP基因啟動子區的過氧化物酶體增殖物反應元件結合，可直接調控L-FABP轉錄，受體激活PPAR后，可誘導L-FABP基因表達，進而導致L-FABP合成增加[28]。以上研究表明，L-FABP與PPARα形成了正反饋調節通路，但其具體機制仍待進一步研究。

綜上所述，L-FABP、PPARα與NASH的發生、發展密切相關。L-FABP在肝細胞核可直接與PPARα結合，激活后的PPARα與RXR形成異二聚體，并與靶基因啟動子上游的PPRE結合，激活靶基因，繼而調節脂肪酸在細胞內的轉運與吸收，維持肝臟脂質穩態；活化的PPARα也可直接調節L-FABP基因表達，增加L-FABP合成，形成正反饋調節通路。進一步研究L-FABP/PPARα信號通路的作用機制，對NASH的診斷和治療具有重要意義。

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(收稿日期：2015-10-14)

中圖分類號：R575.1

文獻標志碼：A

文章編號：1002-266X(2016)08-0098-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.08.041

通信作者：邢宇鋒(E-mail： yufeng000729@163.com)

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81403304)；深圳市科技計劃項目(JCYJ20140408153331804)。