急性腎損傷生物學(xué)標(biāo)記物的研究進(jìn)展

龍盤,何麗潔

(1第四軍醫(yī)大學(xué)航空航天醫(yī)學(xué)系，西安710032；2第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院)

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·綜述·

急性腎損傷生物學(xué)標(biāo)記物的研究進(jìn)展

龍盤1,何麗潔2

(1第四軍醫(yī)大學(xué)航空航天醫(yī)學(xué)系，西安710032；2第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院)

摘要：目前用于診斷急性腎損傷(AKI)的指標(biāo)都是反應(yīng)腎功能改變的指標(biāo)，但當(dāng)腎功能發(fā)生改變之前，腎臟的微觀形態(tài)學(xué)和組織化學(xué)已經(jīng)發(fā)生改變。生物學(xué)標(biāo)記物人中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、白細(xì)胞介素18、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶、腎損傷因子-1、人肝型脂肪酸結(jié)合蛋白等變化能體現(xiàn)腎臟的微觀變化，對(duì)早期診斷AKI有一定臨床價(jià)值。

關(guān)鍵詞：急性腎損傷；生物學(xué)標(biāo)記物；診斷

根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南，約1/5成年和1/3未成年住院患者在住院期間罹患急性腎損傷(AKI)。每年因AKI死亡的人數(shù)高達(dá)170多萬(wàn)。AKI是不可逆性腎損傷、慢性腎病及終末期腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，用于診斷AKI的指標(biāo)都是反應(yīng)腎功能改變的指標(biāo)，但是腎臟具有強(qiáng)大的代償功能，當(dāng)腎功能發(fā)生改變之前，腎臟的微觀形態(tài)學(xué)和組織化學(xué)已經(jīng)發(fā)生改變。所以尋找更早預(yù)測(cè)和發(fā)現(xiàn)AKI的生物學(xué)標(biāo)記物尤為重要。本文對(duì)早期診斷急性腎損傷的生物學(xué)標(biāo)記物研究進(jìn)展作一綜述。

1人中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)

NGAL又稱Lipcalin2，是中性粒細(xì)胞中一種分泌型小分子蛋白。在生理?xiàng)l件下，NGAL低表達(dá)于腎、肺和胃腸組織，血循環(huán)中的NGAL通過腎小球的濾過作用，被腎小管重吸收[8]。當(dāng)AKI危險(xiǎn)因素存在時(shí)，一方面，血循環(huán)中合成的NGAL增加；另一方面，由于腎小管功能下降導(dǎo)致重吸收障礙，所以尿液中NGAL含量增加。在單側(cè)腎缺血再灌注的動(dòng)物模型中，NGAL沒有立即高表達(dá)于腎靜脈中，而是高表達(dá)于缺血腎的輸尿管中，提示尿中NGAL是腎臟損傷的一個(gè)早期敏感性很強(qiáng)的生物標(biāo)志物[9]。體外培養(yǎng)的人近端腎小管細(xì)胞經(jīng)缺氧干預(yù)后、大鼠和小鼠的缺氧缺血模型均顯示在損傷開始的1 h內(nèi)就可以大量檢測(cè)到NGAL，早于β-微球蛋白和其他很多腎小管損傷的生物標(biāo)志物[10]。Yang 等[11]研究結(jié)果顯示，尿NGAL預(yù)測(cè)AKI發(fā)生發(fā)展的敏感性和特異性分別為88%和81%。不僅如此，通過檢測(cè)血或尿中的NGAL對(duì)于預(yù)測(cè)AKI的嚴(yán)重程度和預(yù)后也有一定提示作用。Bagshaw等[12]發(fā)現(xiàn)，尿中NGAL水平高的患者，腎臟損害更加嚴(yán)重，需要腎臟替代治療的概率越大；血漿NAGL水平對(duì)預(yù)測(cè)嚴(yán)重AKI患者的恢復(fù)起一定提示作用。

2白細(xì)胞介素18(IL-18)

IL-18是一種前炎癥細(xì)胞因子，可表達(dá)于健康人體遠(yuǎn)端腎小管細(xì)胞中。在缺血性腎損傷、尿路感染以及一些慢性腎疾病急性發(fā)作時(shí)，其表達(dá)急劇增加[13]。其血清水平可用于監(jiān)測(cè)重癥患者是否出現(xiàn)器官衰竭，是診斷缺血性腎損傷的敏感性標(biāo)志物。但是其本質(zhì)是一種炎性因子，會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性，特異性不高，限制了臨床應(yīng)用。

3N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)

NAG是一種溶酶體酶，廣泛存在于各種組織中，以腎近曲小管細(xì)胞中水平最高。研究發(fā)現(xiàn)，在腎毒性藥物作用、心胸手術(shù)后、腎移植術(shù)后尿中NAG水平急劇升高且尿NAG水平越高，患者需要腎臟替代治療的比例越高、病死率越高[14]。

4腎損傷分子1(KIM-1)

KIM-1是由腎近曲小管上皮細(xì)胞合成和分泌的一種跨膜糖蛋白，在正常腎組織中幾乎不表達(dá)，而在腎缺血及毒性損傷后，近曲小管上皮細(xì)胞中KIM-1持續(xù)高表達(dá)直至腎小管修復(fù)[15]。不僅如此，其表達(dá)與腎小管的損傷呈正相關(guān)，尿中高表達(dá)KIM-1預(yù)示預(yù)后差[16]。目前，藥物安全性預(yù)測(cè)聯(lián)盟將尿KIM-1作為臨床前研究中檢測(cè)急性腎小管毒性損傷的生物標(biāo)志物，美國(guó)和歐洲鼓勵(lì)在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用KIM-1進(jìn)行安全監(jiān)測(cè)[17]。

5人肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)

L-FABP是小分子蛋白，主要由肝臟產(chǎn)生，表達(dá)于多種器官，經(jīng)腎小球?yàn)V過在近端腎小管被重吸收。它通過結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)游離脂肪酸(FFA)從而調(diào)節(jié)脂代謝[18]。當(dāng)腎小管間質(zhì)發(fā)生損傷時(shí)，腎小管脂代謝紊亂，L-FABP基因表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而增加尿液中通過近端腎小管排泄L-FABP的水平[19]。對(duì)于多種發(fā)病機(jī)制(腎毒性物損傷、膿毒血癥、急性腎小管壞死、心胸外科手術(shù)等)導(dǎo)致的AKI， L-FABP都會(huì)早期高表達(dá)于尿液中且不受其血漿水平的影響，這點(diǎn)類似于肌酐[20]。但其特異性不是很好，多種肝臟疾病也會(huì)導(dǎo)致尿中L-FABP升高。

6其他

單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的mRNA水平在缺血再灌注損傷患者中可顯著增加，也被認(rèn)為是缺血誘導(dǎo)的AKI中炎癥進(jìn)展的分子標(biāo)志物之一。尿中MCP-1水平可伴隨尿中NGAL水平升高而升高，可能成為診斷AKI的另一個(gè)非常有用的標(biāo)記物[21]。血清胱抑素C(Cys-C)是由人體體細(xì)胞分泌的，其生成速度穩(wěn)定，腎臟是唯一的排泄器官，其排出只受腎小球?yàn)V過率影響，不受年齡、性別、飲食、炎癥、肝臟疾病等的影響，因此該指標(biāo)是反映早期腎小球?yàn)V過功能受損的一個(gè)理想、可靠的指標(biāo)。還有報(bào)道稱，磷脂酶A2(PLA2)可作為AKI的一種保護(hù)性抗體。在順鉑誘導(dǎo)的AKI小鼠模型中，PLA2可增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，并促進(jìn)腎臟分泌IL-10，進(jìn)而通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)減輕順鉑誘導(dǎo)的AKI[22]。而且，順鉑的抗癌作用也不是通過PLA2來起作用。另外還有一些miRNA分子也可作為AKI早期診斷和治療的標(biāo)記物。比如，miR-320和miR-16在AKI患者中顯著降低，而miR-210水平則顯著增加。因?yàn)檫@些miRNA分子有很強(qiáng)的基因調(diào)控能力，而更為精細(xì)的分子通路需要進(jìn)一步研究證實(shí)[23]。

新發(fā)現(xiàn)的腎臟損傷標(biāo)記物為改善AKI的治療策略提供了參考，然而這些指標(biāo)由于并未完全闡明和尚未進(jìn)行重復(fù)的臨床驗(yàn)證，因此離臨床應(yīng)用還有一定的距離。越來越多的臨床研究證明，單用一種指標(biāo)來預(yù)測(cè)AKI準(zhǔn)確性不高，需要多種生物標(biāo)志物組合起來應(yīng)用。首先，腎損傷標(biāo)志物與腎功能指標(biāo)聯(lián)合使用；其次，針對(duì)不同腎損傷機(jī)制的AKI早期標(biāo)志物的聯(lián)合使用[24]；最后，特異性高和敏感性高的腎損傷指標(biāo)的聯(lián)合使用，因?yàn)?L-FABP早期預(yù)測(cè)AKI的高敏感性和NAG早期預(yù)測(cè)AKI的高特異性，二者可聯(lián)合應(yīng)用[25]。利用最合適的指標(biāo)對(duì)早期AKI進(jìn)行科學(xué)評(píng)估可以指導(dǎo)臨床治療干預(yù)。可根據(jù)疾病情況選擇功能變化和組織損傷的各種生物標(biāo)志物用于鑒別診斷和判斷預(yù)后。隨著臨床實(shí)踐和研究的不斷深入，針對(duì)腎臟損傷的不同病因選擇最恰當(dāng)?shù)脑缙贏KI評(píng)估指標(biāo)必將是未來的發(fā)展方向。

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(收稿日期：2015-07-17)

中圖分類號(hào)：R692

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1002-266X(2016)09-0093-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.09.038

通信作者：何麗潔(E-mail：43218204@qq.com)

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81270849)。