β-TCP/α-CSH復合材料骨支架在骨缺損治療中的應用研究進展

吳海嘯，張超，3，Goryaeva GL，Kuzin VV，Skoroglyadov AV

(1俄羅斯聯邦國立醫科大學，莫斯科1179972；2俄羅斯聯邦國立醫科大學第一附屬醫院；3天津醫科大學腫瘤醫院)

β-TCP/α-CSH復合材料骨支架在骨缺損治療中的應用研究進展

吳海嘯1，2，張超1，2，3，Goryaeva GL2，Kuzin VV2，Skoroglyadov AV1，2

(1俄羅斯聯邦國立醫科大學，莫斯科1179972；2俄羅斯聯邦國立醫科大學第一附屬醫院；3天津醫科大學腫瘤醫院)

骨缺損的治療是骨科面臨的世界性難題之一，目前公認的治療方法是通過骨組織工程支架進行修復填充。理想的骨組織工程支架應具備生物相容性、骨傳導性、骨誘導性及降解性，同時具有合適的孔徑、孔隙率和機械強度。單一材料由于其理化性質的局限性，無法滿足臨床需要。β-磷酸三鈣(β-TCP)/α-半水硫酸鈣(α-CSH)復合材料骨支架由于其在生物相容性、可吸收性及機械強度等方面的優勢，在體內和體外試驗中都取得了一定的效果，但β-TCP/α-CSH復合材料骨支架的機械強度會隨α-CSH的完全降解而消失，因此目前其臨床研究主要集中在頜面和口腔領域。β-TCP/α-CSH復合材料骨支架修復骨缺損是目前臨床上較有潛力的治療方案，其聯合干細胞移植可能是未來提高臨床骨缺損修復率的新方向。

骨缺損；骨工程支架；β-磷酸三鈣；α-半水硫酸鈣

目前骨缺損的治療方法主要包括骨移植、二次手術內固定及生物材料填充，但骨移植和二次手術內固定治療后并發癥較多，使其臨床應用受到限制[1～3]。近年來生物材料填充治療骨缺損逐漸引起臨床重視，理想的組織工程支架應具備良好的生物安全性和相容性、骨傳導性、骨誘導性、生物降解性、三維立體多孔結構、機械強度和可塑性[4]。臨床上關注較多的是以可吸收生物聚合材料為代表的第三代生物支架，如β-磷酸三鈣(β-TCP)、α-半水硫酸鈣(α-CSH)，其優勢在于可結合干細胞移植，直接刺激宿主骨組織原位再生[6]。目前，β-TCP/α-CSH復合材料骨支架逐漸引起國內外學者的關注，具有良好的生物相容性，且具有一定的骨引導性和成骨性，可調節三維多孔支架結構。現將其在骨缺損治療中的應用進展作一綜述。

1 α-CSH支架

1.1 α-CSH的生物學特性 α-CSH支架具有固化時間短且不放熱的特點，其固化后形成一致的針狀二水硫酸鈣晶體結構，這些晶體可構成微孔基質，從而形成再生管道[7]。研究表明，α-CSH固化后機械強度明顯高于松質骨，可支持早期負重[8]。同時，α-CSH支架具有較好的生物相容性，骨缺損患者術后不會出現因α-CSH降解而引起電解質紊亂等并發癥。Strocchi等[9]采用α-CSH支架填充兔脛骨骨缺損，證實其骨傳導性和降解性較好，術后4周鏡下可見α-CSH降解產生的多孔狀結構，該結構能夠引導新骨和再生血管爬行生長。Walsh等[10]將α-CSH支架用于羊股骨缺損模型，對支架的骨誘導性進行了觀察，發現骨缺損部位局部成骨能力明顯增強。但也有研究認為，只有在骨膜存在的情況下α-CSH支架才具有骨誘導作用[11]。

1.2 α-CSH支架在骨缺損修復中的應用 硫酸鈣在臨床上作為骨移植物至今已有百余年歷史。Kim等[12]觀察了骨腫瘤術后骨缺損患者植入α-CSH支架和脫骨鈣基質(DBM)的治療效果，結果α-CSH、DBM對骨缺損的修復率分別為85.7%、88.9%，二者效果接近。也有研究以α-CSH聯合DBM治療股骨頭缺血性壞死，結果表明該方法與血管游離腓骨移植術的治療效果無明顯區別，患者術后未見明顯劇烈炎癥反應[11]。但也有研究以α-CSH支架治療骨腫瘤術后骨缺損，隨訪發現不良反應發生率為13.8%～19.0%，主要為無菌性漿液滲出，可能是由于硫酸鈣分解過程中形成的弱酸環境導致的，也可能與局部降解產物濃度過高有關[13]。

α-CSH支架的局限性：①降解速度與新骨的形成速度不能協調，因此不能保證穩定的生物力學強度，不適用于負荷部位填充[14]；②缺乏誘導成骨能力；③患者術后不良反應發生率較高。目前，單一α-CSH材料無法達到臨床治療要求，其在臨床的進一步推廣應用受到限制。

2 β-TCP支架

2.1 β-TCP支架的生物學特性 β-TCP屬于磷酸三鈣的低溫相，為三方晶系，燒結溫度較低，可制備成與松質骨相似的三維立體大孔結構(50～400 μm)和廣泛連接的微孔結構(1 μm)。大孔結構能為細胞的黏附、增殖以及分泌細胞外基質提供所需空間，有利于骨組織和血管長入，而微孔結構有利于組織液的滲透。支架孔徑率會影響骨細胞爬行速度和移植物本身的力學強度，孔隙率越低，支架的力學強度越高，越不利于細胞長入，反之亦然。因此，理想的β-TCP支架孔隙率應在40%以上才能滿足臨床需要[15]。

2.2 β-TCP支架在骨缺損修復中的應用 Draenert等[16]分別將羥基磷灰石(HA)與β-TCP支架植入狗脛骨骨缺損部位進行對比研究，結果發現β-TCP組術后6周骨臨界面部位出現了骨再生并緊密結合，且無炎癥反應；而HA組骨臨界面部位卻被纖維組織占據。既往研究表明，β-TCP支架植入體內后開始降解，在多核巨細胞和破骨細胞吞噬材料的同時可釋放鈣離子到組織液中，從而促進成骨細胞的成骨激活過程[17]。Martinez等[18]將β-TCP支架用于兔顱骨骨缺損模型，其術后第1周成骨分數為24.9%，術后第52周上升至63.2%；β-TCP支架的降解速度先快后慢，在術后16周之前較快，16周以后降解速度逐漸減低，完全吸收需2年。

β-TCP支架在臨床上作為骨缺損的替代品可追溯到1920年，Albee和Morrinson將其應用于因外傷造成的骨缺損，并取得了一定的療效[6]。Ozdemir等[19]研究發現，采用β-TCP/富血小板血漿(PRP)支架與β-TCP支架治療牙周骨缺損的效果均比較滿意，未見明顯不良反應，但前者的成骨能力更強。

β-TCP支架的局限性：①生物力學強度較差，脆性大，缺乏自固化性能，抵抗外力沖擊能力差，不適用于負荷部位；②缺乏誘導成骨能力；③降解速度慢于新骨形成速度，無法達到理想生物材料的要求。國內外學者圍繞β-TCP支架材料改性進行了廣泛研究，希望通過β-TCP與其他材料復合，提高其力學和生物學性能，最終符合臨床應用的要求。

3 β-TCP/α-CSH支架

3.1 β-TCP/α-CSH支架的生物學特性 為進一步提高骨缺損修復率，聯合組織工程骨支架與干細胞是目前的一個發展趨勢。支架材料種類繁多、特性各異，單一材料的應用不足以滿足臨床應用，而復合材料可發揮各單一材料的優勢，并以復合方式互相彌補各單一材料的劣勢。因此，復合材料得到臨床廣泛關注。α-CSH具有良好的抑菌性、自固化性、固化強度和降解性，能在支架表面形成生物保護膜，阻止軟組織長入，而β-TCP具有與天然骨相似的孔隙結構，二者結合可使結構優勢更加突出。

3.2 β-TCP/α-CSH支架在骨缺損修復中的應用 Lin等[20]對β-TCP/α-CSH支架的制備方法進行了詳細報道：將α-CSH粉末按照固液比1 g/2 mL加入到無水乙醇中，其混懸液與β-TCP陶瓷粉末進一步混合，待無水乙醇揮發后得到β-TCP/α-CSH支架。該支架與天然骨有相似的多孔結構，同時具備自固化特點。Mao等[21]對這種支架中α-CSH和β-TCP的最佳比例進行了研究，結果表明隨著α-CSH比例增加，支架的孔隙變少，同時降解速度加快，機械強度下降；而隨著β-TCP比例增加，支架的孔隙增多，結構變松散，材料力學強度變弱；當二者的質量比為1∶1時，支架的固化強度達到8.95 mPa，高于松質骨，同時降解速度介于兩種材料之間，降解過程可伴隨新骨形成，以提供相對穩定的機械強度。既往研究表明，α-CSH的降解會使移植局部內環境pH值降低到5.2左右，這種酸性環境一方面加速了β-TCP的降解，另一方面潛在增加了無菌性炎癥的發生率；而β-TCP降解后局部內環境為弱堿性，可中和α-CSH降解后的酸性改變[10]。

Yang等[22]以β-TCP/α-CSH支架修復羊椎體骨缺損，結果表明移植后8周界面材料吸收，骨缺損部位表面被皮質骨完全覆蓋，內部骨小梁再生明顯；移植后16周骨小梁完全長入材料內部；移植后36周支架完全降解，骨小梁完成重塑，與周圍組織的骨小梁界面區分不明顯，新生骨再生和血管網重塑完成，未見明顯不良反應。Leventis等[23]對兔顱骨骨缺損給予β-TCP/α-CSH支架治療，其術后3、6周新骨生成量分別為26.28%、38.47%，進一步確定了該支架的成骨能力和骨傳導性。在臨床方面，Sukumar等[24]采用β-TCP/α-CSH支架對26例牙周骨缺損患者(共47個骨缺損部位)進行修復，并進行了為期2年的跟蹤隨訪，結果表明總體療效滿意，復合材料在降解吸收過程中可提供較為穩定的機械強度，在修復過程中也表現出較好的成骨能力。

β-TCP/α-CSH支架的局限性：①機械強度會隨α-CSH的完全降解而消失，目前其臨床應用主要集中在頜面和口腔領域[23,24]，難以應用于承重骨。②支架缺乏骨誘導性，在骨缺損部位難以做到原位成骨，在修復大塊骨缺損的過程中局部血管網的重塑還有待于進一步提高。

綜上所述，β-TCP支架、α-CSH支架及β-TCP/α-CSH支架修復骨缺損是目前臨床上較有潛力的治療方案，其聯合干細胞移植可能是未來提高臨床骨缺損修復率的新方向，但仍需進一步研究。

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國家建設高水平大學公派研究生項目(201406940004)。

張超(E-mail: chaozhang2015@gmail.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.32.038

R687.3

A

1002-266X(2016)32-0104-03

2015-12-20)