晚期前列腺癌的藥物治療研究進展

彭　冰,陳桂明

(湖北省荊門市第二人民醫院 腫瘤內科,湖北 荊門,448000)

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綜述

晚期前列腺癌的藥物治療研究進展

彭冰,陳桂明

(湖北省荊門市第二人民醫院 腫瘤內科,湖北 荊門,448000)

關鍵詞:前列腺癌; 多西他賽; 內分泌治療; 雄激素受體阻滯劑; 骨轉移; 免疫治療

前列腺癌是男性患者最常見的泌尿生殖系腫瘤之一，其發病率隨年齡增長而升高。國際癌癥研究機構發布的統計數據(GLOBOCAN 2008)顯示，全球前列腺癌的發病率為26.4/10萬(世界標化發病率為28.0/10萬)，居男性癌癥發病的第2位，死亡率為7.6/10萬(世界標化死亡率為7.5/10萬)，居男性癌癥死亡的第6位[1]。中國癌癥中心《中國癌癥發病與死亡2003-2007》顯示，前列腺癌的發病率為8.6/10萬，死亡率為3.3/10萬，分別居中國男性癌癥發病的第7位和癌癥死亡的第12位[2]。杜靈彬等[3]對2000-2009年浙江省腫瘤登記地區前列腺癌發病和死亡情況分析發現，年齡別發病率在50歲之后隨年齡增加快速增長，年齡別死亡率在55歲之后快速增長，均在85歲達到高峰；且2009年前列腺癌發病率和死亡率均較2000年升高。前列腺癌的治療視臨床分期、惡化程度及患者自身條件而定，主要的手段有手術治療、免疫治療、放射治療、化學治療和內分泌治療等。但由于受到各種條件的約束，中國大部分的前列腺癌患者在就診時即處于晚期，而失去根治性治療的機會，藥物治療成為主要的治療手段，其中內分泌治療為首選治療方案。本研究對用于晚期前列腺癌治療的相關藥物的研究進展做一綜述，現報告如下。

1內分泌藥物

1.1阿比特龍

阿比特龍是細胞色素酶P450 C17(CYP17)選擇性抑制劑，其通過不可逆抑制雄激素合成限速酶CYP17的活性，從而阻斷睪丸、腎上腺和前列腺內雄激素的合成，達到促進前列腺腫瘤細胞凋亡的目的，且不會導致腎上腺功能不全[4]。COU-AA-301研究[5]納入多西他賽化療失敗后的轉移性CRPC患者1 195例，每日間隔1 g 醋酸阿比特龍聯合每日2次5 mg 潑尼松治療方案較安慰劑組延長中位總生存期(14.8個月∶10.9個月)，且延長PSA中位進展時間(10.2個月∶6.6個月)。隨后的COU-AA-302研究[6]納入1 088例化療敏感的轉移性CRPC患者，與安慰劑聯合潑尼松方案組比較，醋酸阿比特龍聯合潑尼松方案能夠顯著延長中位總生存期(未到期∶27.2個月，風險比0.75,95% CI:0.61～0.93,P=0.01)。一項關于阿比特龍用于未接受化療的轉移性CRPC患者的臨床試驗中期分析研究[7]顯示，阿比特龍組治療總生存期、影像學無進展生存期及次要終點均優于安慰劑組。Omlin等研究[8]指出，阿比特龍用于多西他賽和恩雜魯胺治療后的CRPC未能表現出良好的療效。而Mostaghel等[9]研究認為醋酸阿比特龍聯合免疫治療藥物Sipuleucel-T用于無癥狀或癥狀較輕微的轉移性CRPC,患者可能有良好的療效和耐受性。阿比特龍的常見的不良反應為鹽皮質激素相關風險事件，包括尿潴留、低血鉀、高血壓等。

1.2恩雜魯胺

恩雜魯胺是一種新型的選擇性雄激素受體拮抗劑，研究[10]表明其可使多西他賽化療失敗患者臨床受益。恩雜魯胺通過與雄激素受體結合，抑制雄激素受體向細胞核轉運及其與DNA結合，從而誘導腫瘤細胞凋亡，降低雄激素水平。恩雜魯胺用于CRPC患者治療療效較好[11]。Scher等研究[12]表明，恩雜魯胺用于多西他賽治療后的晚期前列腺癌患者較安慰劑組能夠延長中位總生存期(18.4個月∶13.6個月)、中位影像學無進展生存期(8.3個月∶2.9個月)、中位PSA進展時間(8.3個月∶3.0個月)，提高PSA應答率(54.0%∶1.5%)。恩雜魯胺的常見不良反應有高血壓、便秘、關節疼痛、乏力等，耐受性良好[13]。恩雜魯胺的優勢還表現在其用藥過程中不需要合用甾體類藥物，而阿比特龍單藥長期使用具有引發感染和骨質疏松的風險而需要甾體類藥物配合使用[14]。

1.3TAK-700

TAK-700是一種新型的非甾體類選擇性雄激素抑制劑，其選擇性抑制CYP17中17,20-裂解酶作用，從而抑制睪丸、腎上腺、前列腺腫瘤組織中CYP17的表達，達到抑制甾體激素的合成的目的[15]。目前正在進行的Ⅲ期臨床研究納入對象為多西他賽化療前和化療失敗的轉移性CRPC患者，其研究尚未達到終點。

2化療藥物

2.1多西他賽

多西他賽是治療晚期前列腺癌的主要藥物。多西他賽主要通過抑制細胞分裂所需的微管蛋白而抑制腫瘤細胞的分裂和增殖，且具有抑制雄激素受體的作用[16]。多西他賽最初用于治療非小細胞肺癌和乳腺癌，基于TAX327[17]和SWOG99-16[18]研究結果，美國食品藥品管理局(FDA)批準其用于治療化療敏感的晚期前列腺癌患者[19]。TAX327研究[17]納入1006例晚期前列腺癌患者分別給予多西他賽聯合潑尼松方案和米托蒽醌聯合潑尼松方案，多西他賽組間隔3周給藥，中位生存期19.2個月顯著高于米托蒽醌組的16.3個月，且血清中前列腺特異性抗原(PSA)水平下降50%以上的比例為45%，高于米托蒽醌組的32%,同時疼痛控制率亦高于米托蒽醌組。SWOG99-16研究[18]報道了770例難治性雄激素非依賴性前列腺癌(AIPC)患者分別給予多西他賽聯合雌莫司汀方案和米托蒽醌聯合潑尼松方案，多西他賽組總生存期17.5個月高于米托蒽醌組的15.6個月，此外，PSA水平下降50%以上的比例亦高于米托蒽醌組。TAX后續的研究[19]亦證實75 mg/m2、30 mg/m2劑量多西他賽均能夠延長患者總生存期。此外，多西他賽合并其他輔助化療方案能夠協同提高多西他賽的療效，提高多西他賽的有效劑量，延長作用時間[20]。多西他賽常見的藥物不良反應包括惡心、骨髓抑制、脫發、水鈉潴留和外周神經病變等。

2.2卡巴他賽

卡巴他賽是近年來用于臨床的新型微管蛋白抑制劑，臨床前研究[21]表明其具有強效的細胞毒性且能夠穿透血腦屏障。臨床常被用于多西他賽、阿比特龍、恩雜魯胺治療失敗的去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)患者，能夠有效延長生存期，降低PSA水平，改善癥狀[8,22]。TROPIC研究[21]納入多西他賽化療失敗的CRPC患者，結果表明與米托蒽醌方案相比，卡巴他賽25 mg/m2聯合潑尼松方案給藥3周，患者中位生存期15.1個月長于米托蒽醌方案的12.7個月，并降低PSA水平，改善臨床癥狀?？ò退惖膰乐夭涣挤磻饕獮檠簩W毒性，包括貧血、中性粒細胞減少和白細胞減少。

3免疫治療藥物

Sipuleucel-T或稱Provenge是由Dendreon公司研發的一種腫瘤免疫治療藥物，于2010年4月獲FDA批準用于治療無癥狀或癥狀輕微的轉移性CRPC。Sipuleucel-T的制備和原理主要為：① 采集富含抗原遞呈細胞(APC)的外周血單核細胞; ② 將細胞在適宜環境下與重組蛋白PA2040共同培養，制成Sipuleucel-T。其中PA2040蛋白即前列腺酸性磷酸酶(PAP)的羧基末端和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)的氨基末端連接而成的重組蛋白; ③ 第3天輸回患者體內[23]。Sipuleucel-T疫苗可誘導前列腺癌患者體內產生對PAP特異的CD4+和CD8+的T細胞，從而激活對腫瘤細胞的免疫反應，殺傷腫瘤細胞[24-25]。D9901[26]和D9902A[27]是最早的Sipuleucel-T用于前列腺癌的多中心、隨機、雙盲、對照的Ⅲ期臨床試驗，其研究結果分別顯示Sipuleucel-T組患者總體生存期延長了4.5個月和3.3個月，但這兩項研究樣本量較小。之后的IMPACT研究[28]納入512例轉移性CRPC患者分別設為Sipuleucel-T組和安慰劑對照組，中位隨訪34.1個月，Sipuleucel-T組較對照組死亡風險降低22%，中位總生存期延長4.1個月，提高了PSA下降50%以上患者比例。在免疫反應結果方面,Sipuleucel-T組患者PA2024和PAP的抗體滴度、T細胞對PA2024和PAP的反應性增值均高于對照組。Vogelzang 研究[29]指出已接受阿比特龍和/或恩雜魯胺治療的患者仍然可以接受Sipuleucel-T治療，不影響Sipuleucel-T產物的產生和呈遞，并有可能增強Sipuleucel-T的療效。

4骨靶向藥物

前列腺癌是較易發生骨轉移的實體瘤之一，超過90%的晚期前列腺癌患者會發生骨轉移。骨轉移所致的癥狀及其引起的骨相關事件可降低患者生活質量，加速腫瘤進展進程。因此，在晚期前列腺癌的治療中需要重視對骨相關事件的預防和治療。

4.1狄諾塞麥

狄諾塞麥(Denosumab)是一種人源化的單克隆抗體類生物制劑，對破骨細胞異化因子(RANKL)配合體具有靶向性滅活作用。RANKL配合體是骨吸收過程中必需的信號物質，狄諾塞麥通過對其的滅活作用而延緩骨吸收進程，達到降低骨折風險、延遲骨轉移發生時間的目的。FDA于2010年批準狄諾塞麥用于實體瘤骨轉移的治療。Smith等[30]研究針對基線無骨轉移、PSA檢測水平提示有骨轉移風險的CRPC患者，觀察狄諾塞麥對無骨轉移生存時間的影響，研究結果表明，狄諾塞麥組較安慰劑對照組無骨轉移生存期延長(29.5個月∶25.2個月)，至骨轉移時間延長(33.2個月∶29.5個月)，但對總生存期無顯著改善。一項納入1 904例CRPC患者的隨機對照研究[31-35]結果表明，狄諾塞麥組首次骨相關事件發生的平均時間高于唑來膦酸組(20.7個月∶17.1個月)，在不良反應方面2組無顯著差異。

4.2氯化鐳-223

氯化鐳-223是一種可以發射α粒子的放射性核素，其模仿鈣離子并與骨礦物質中羥磷灰石在骨轉換增強區域形成復合物。α發射體高線性能量傳輸可以使得鄰近細胞雙鏈DNA高頻斷裂，從而對骨轉移起抗腫瘤作用。研究[36-38]發現50 kBq/kg氯化鐳-223聯合多西他賽方案較對照組能延長中位總生存期(14.0個月∶11.2個月)，延遲首次骨相關發生時間(13.6個月∶8.4個月)。氯化鐳-223已被FDA批準用于治療有骨轉移癥狀但無已知內臟轉移的CRPC患者，臨床試驗中報道的常見不良反應包括惡心、嘔吐、腹瀉和外周水腫。

5小結

近年來，隨著對前列腺癌發生機制認識的日益加深，晚期前列腺癌的治療藥物進展迅速，多種新藥的上市為提高前列腺癌臨床治療水平和患者預后帶來希望。然而雄激素受體阻滯劑作為前列腺癌最重要的治療藥物卻發展緩慢，其他藥物在單獨或聯合用藥中均能延長患者生存期，但存在多種不良反應，這也是未來研究需要關注的重點。此外，隨著藥物選擇范圍的擴大，臨床醫師在用藥選擇中也伴隨著難題的出現，尤其是在一線藥物治療后疾病進展的晚期前列腺癌患者中，需要臨床醫師在用藥時綜合多方面個體因素，合理考量用藥方案。

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收稿日期:2016-03-09

基金項目:中國高校醫學期刊臨床專項資金(11527581)

通信作者:陳桂明,E-mail:447298361@qq.com

中圖分類號:R 737.25

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)15-202-04

DOI:10.7619/jcmp.201615078