唑來膦酸聯合化療治療非小細胞肺癌骨轉移的療效觀察

虞曉林, 申　泓

(三六三醫院 腫瘤科, 四川 成都, 610041)

?

唑來膦酸聯合化療治療非小細胞肺癌骨轉移的療效觀察

虞曉林, 申泓

(三六三醫院 腫瘤科, 四川 成都, 610041)

關鍵詞:非小細胞肺癌; 骨轉移; 唑來膦酸; 疼痛; 腫瘤壞死因子-α; 血清鈣

骨轉移是晚期惡性腫瘤的常見并發癥之一, 其中30～55%晚期肺癌患者會發生骨轉移，以脊柱、肋骨等較為常見，易導致骨疼痛、骨相關事件(SRE)[1]。目前，臨床治療肺癌骨轉移主要采用雙膦酸鹽類藥物、化療、免疫治療、靶向治療和癌痛三階梯止痛等治療方法。唑來膦酸屬于新一代雙膦酸鹽類藥物，可有效緩解由骨轉移引發的疼痛，降低SRE發生率。有研究[2]指出，靶組織產生細胞因子與腫瘤組織表達的特異性受體結合，可促使破骨細胞修復、轉移。多項研究[3]指出，唑來膦酸治療乳腺癌、前列腺癌、肺癌等骨轉移安全有效。本文分析了唑來膦酸聯合GP方案治療NSCLC骨轉移的效果及對細胞因子、骨代謝標志物的影響，現報告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2011年1月—2014年1月本院確診為NSCLC骨轉移患者86例，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組各43例。對照組中男34例，女9例，年齡40～76歲，平均(53.26±5.18)歲；病理類型: 23例鱗癌，14例腺癌，6例腺鱗癌。觀察組中，男32例，女11例，年齡42～75歲，平均(51.86±5.27)歲；病理類型: 21例鱗癌，15例腺癌，7例腺鱗癌。2組性別、年齡、病理類型比較，差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準: ①經臨床病理證實為NSCLC, 且經CT、PET/CT等檢查證實存在骨轉移; ② 入組前未接受針對骨轉移的相關治療; ③ 預計生存周期>3個月; ④ 化療耐受良好; ⑤ 經醫院倫理協會通過，患者知情并自愿簽署知情同意書。排除標準: ① 嚴重心腎功能障礙; ② 入組前接受全身核素放射治療、唑來膦酸等治療; ③ 過敏體質。

1.2治療方法

對照組給予GP方案化療，吉西他濱1 000 mg/m2靜脈滴注30 min, 第1、8天，順鉑30 mg/m2，第1～3天；連續3周，休息1周，4周為1個治療周期。觀察組在對照組基礎上給予唑來膦酸4 mg+生理鹽水100 mL靜脈滴注，滴注時間>15 min，每4周給藥1次。2組均以4周為1個周期，共2個周期。

1.3療效評價標準

參照WHO[4]的疼痛緩解標準評估疼痛療效。有效: 疼痛分級下降2級及以上；顯效: 疼痛分級下降1級；無效: 未達到上述標準。總有效率=(有效+顯效)/總人數×100%。參照《現代骨轉移瘤診治學》[5]擬定的骨轉移癌療效評價標準。完全緩解(CR): 病灶基本消失，且持續時間≥4周；部分化解(PR): 骨轉移病灶鈣化所縮小，且持續時間≥4周；穩定(NC): 骨轉移病灶無變化；進展(PD): 病灶增加或出現新病灶。總有效率=(CR+PR)/總人數×100%。

1.4觀察指標

治療前后均行空腹靜脈采血3 mL, 3 000 r/min離心10 min, 分離血清。采用放射免疫法檢測IL-6、TNF-α, MTB比色法檢測Ca2+, 試劑盒由美國DPC公司提供。采用酶聯免疫吸附法檢測NTx、BSP, 試劑盒由上海朗頓生物科技有限公司提供。記錄2組治療期間不良事件和不良用藥反應發生情況。

1.5統計學方法

采用統計學軟件SPSS 19.0分析數據，計數資料采用%表示，行χ2檢驗，計量資料采用均數±標準差表示，行t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

觀察組中疼痛緩解22例，顯效18例，無效3例，疼痛緩解總有效率為93.02 %；對照組中疼痛緩解11例，顯效20例，無效12例，疼痛緩解總有效率為72.09%。觀察組疼痛緩解總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。觀察組骨轉移癌治療為CR 19例，PR 18例，NC 5例，PC 1例，總有效率為88.37 %；對照組骨轉移癌治療未CR 14例，PR 12例，NC 12例，PC 5例，總有效率為60.47%。觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。治療后，2組IL-6、TNF-α、Ca2+均較治療前顯著下降(P<0.05), 且觀察組指標均顯著低于對照組(P<0.05), 見表1。治療后，2組NTx、BSP均較治療前顯著下降(P<0.05); 觀察組指標均顯著低于對照組(P<0.05), 見表2。

與治療前對比, *P<0.05; 與對照組對比, #P<0.05。

與治療前對比, *P<0.05; 與對照組對比, #P<0.05。

觀察組發生椎體壓縮變形3例(6.98%), 脊柱壓迫2例(4.65%), 高血鈣癥1例(2.24%); 對照組發生椎體壓縮變形2例(4.65%)，脊柱壓迫1例(2.24%)，高血鈣癥8例(18.60%)。2組椎體壓縮變形、脊柱壓迫發生率無顯著差異(P>0.05); 觀察組高血鈣癥發生率顯著低于對照組(P<0.05)。觀察組嘔吐2例，Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制4例，發熱、肌痛各2例。對照組嘔吐、發熱各1例, Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制3例。2組不良用藥反應發生率無顯著差異(P>0.05)。

3討論

NSCLC晚期往往會伴隨出現骨轉移，50%癌癥患者的疼痛與骨轉移有關。臨床研究[6]發現，惡性腫瘤骨轉移主要與破骨細胞活化和成骨細胞抑制有關。受破骨細胞活化的影響，骨組織微環境發生變化，分泌引導腫瘤細胞遷移骨組織的因子、骨基質生長因子等；此外，腫瘤細胞釋放白介素-1(IL-1)、集落刺激因子-1、IL-6、TNF-α等，激活破骨細胞，加重其骨組織的破壞。因此，臨床治療骨轉移癌應重視對IL-6、TNF-α等細胞因子的監測。

全身化療是臨床治療NSCLC骨轉移的常用方式之一，可作用于骨小梁，抑制破骨細胞活性，且止痛效果較好。目前，本院主要采用GP化療方案治療，提高NSCLC骨轉移癌近期療效，延長中位生存周期。然而，長期化療會伴隨不良用藥反應，療效并不理想。唑來膦酸屬于第3代雙領酸鹽類骨質吸收抑制劑，骨親和力較高，用藥后能優先作用于骨質破化部位，干擾破骨細胞；降低使破骨細胞活性，減少其對骨組織的破壞；抑制小分子酶(GTP酶)酶異戊二烯化，減少其對蛋白的修飾，抑制腫瘤細胞增殖[7]。此外，該藥物具有活性強的優勢，可延長作用時間，有效緩解患者疼痛癥狀。車建華等[8]將56例乳腺癌多發骨轉移患者均分為觀察組(希羅達+唑來膦酸)和對照組(希羅達)，發現觀察組骨痛緩解率為82%, 對照組骨痛緩解率為43%, 說明唑來膦酸能夠有效緩解骨痛。陳惠國等[9]采用唑來膦酸治療NSCLC骨轉移，疼痛治療有效率為83%, 治療后生活質量明顯提高。李奮強等[10]分別采用唑來膦酸、伊班膦酸鈉和帕米膦酸二鈉3種藥物治療惡性腫瘤骨轉移癌，發現唑來膦酸在降低SRE發生率上優于其他2種。

本研究中，將86例患者分為觀察組(唑來膦酸+GP方案)和治療組(GP方案)，發現觀察組疼痛緩解效果和骨轉移癌治療效果顯著優于對照組(P<0.05)，說明唑來膦酸聯合GP方案治療NSCLC骨轉移療效確切，與瑪依努爾·艾力等[11]研究結果一致。周江云等[12]等發現，放療聯合唑來膦酸治療骨轉移癌可減輕疼痛程度。本研究中，觀察組IL-6、TNF-α水平顯著低于對照組(P<0.05), 作者認為可能與唑來膦酸能夠抑制破骨細胞活性和功能，減少細胞因子IL-6、TNF-α釋放及抗血管生成作用有關。陳奕霖等[13]對比唑來膦酸聯合化療(治療組)與單獨化療(對照組)治療肺癌骨轉移癌的效果，發現觀察組TNF-α、堿性磷酸酶下降幅度較對照組顯著(P<0.05)。

NTx屬于骨膠原，其中Ⅰ型骨膠原占骨有機質的90%以上，可作為臨床診斷破骨細胞破壞骨組織程度的特異性指標。BSP主為骨細胞外基質中的主要蛋白，直接參與細胞黏附、轉移 ，是臨床判斷腫瘤細胞侵襲的重要指標。本研究中，觀察組治療后NTx、BSP顯著低于對照組(P<0.05)，說明唑來膦酸+GP方案可減輕骨組織受損程度。

參考文獻

[1]黃林, 郭衛, 楊榮利, 等. 16例脛骨轉移癌的外科治療[J]. 北京大學學報: 醫學版, 2013, 45(5): 752-756.

[2]楊接來, 楊慶誠. 骨轉移癌微環境與治療靶點[J]. 國際腫瘤學雜志, 2014, 41(11): 854-857.

[3]劉欣紅. 唑來膦酸聯合放療治療惡性腫瘤骨轉移的療效觀察[J]. 現代腫瘤醫學, 2011, 19(7): 1412-1414.

[4]中華人民共和國衛生部(衛辦醫政發[2011]161號). 癌癥疼痛診療規范(2011年版)[J]. 臨床腫瘤學雜志, 2012, 17(2): 153-158.

[5]李林法. 現代骨轉移瘤診治學[M]. 北京: 科學出版社, 2006: 256-258

[6]王昆. 骨轉移癌痛的機制和治療[J]. 中國疼痛醫學雜志, 2011, 17(12): 706-710.

[7]元建華, 彭大為, 李建旺, 等. 唑來膦酸聯合放療治療骨轉移癌的臨床分析[J]. 實用癌癥雜志, 2012, 27(4): 415-416.

[8]車建華, 楊保慶, 楊玲玲, 等. 希羅達聯合唑來膦酸治療乳腺癌多發骨轉移療效觀察[J]. 實用醫學雜志, 2012, 28(6): 979-981.

[9]陳惠國, 黃邵洪, 羅學平, 等. 臨床用藥研究唑來膦酸聯合化療治療晚期非小細胞肺癌骨轉移的臨床觀察[J]. 廣東醫學, 2011, 32(13): 1744-1746.

[10]李英華, 王彥, 李曼, 等. 唑來膦酸、伊班膦酸鈉和帕米膦酸二鈉治療非小細胞肺癌骨轉移的療效和安全性比較[J]. 醫學與哲學, 2012, 33(6): 23-25.

[11]瑪依努爾·艾力, 忙尼沙汗·阿布都拉, 包永星, 等. 唑來膦酸聯合放療治療老年惡性腫瘤骨轉移的療效[J]. 中國老年學雜志, 2012, 32(15): 3202-3204.

[12]周江云. 單純放療與放療聯用唑來膦酸治療骨轉移癌療效比較[J]. 現代腫瘤醫學, 2012, 20(8): 1693-1694.

[13]陳奕霖, 馮繼紅. 唑來膦酸聯合化學治療方案治療老年肺癌骨轉移的療效分析？[J]. 重慶醫學, 2015, 44(25): 3514-3516, 3519.

收稿日期:2016-01-17

中圖分類號:R 734.2

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)11-156-03

DOI:10.7619/jcmp.201611054