環磷酰胺聯合甲潑尼龍靜脈沖擊治療中、重度Graves眼病的療效

郝海榮, 胡　文, 程　亮, 張　勇, 徐曉文, 俞偉男

(江蘇省淮安市第二人民醫院 內分泌科, 江蘇 淮安, 223002)

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環磷酰胺聯合甲潑尼龍靜脈沖擊治療中、重度Graves眼病的療效

郝海榮, 胡文, 程亮, 張勇, 徐曉文, 俞偉男

(江蘇省淮安市第二人民醫院 內分泌科, 江蘇 淮安, 223002)

摘要:目的探討環磷酰胺聯合甲潑尼龍靜脈沖擊治療中、重度Graves眼病的有效性和安全性。方法將66例中、重度Graves眼病患者隨機分為甲潑尼龍沖擊組30例和環磷酰胺聯合甲潑尼龍沖擊組36例。比較治療前后2組患者的眼征評分、眼部彩超檢查結果和不良反應。結果2組患者治療后CAS評分、眼瞼水腫、結膜充血、突眼、視力、復視、球后面積及球后體積等指標均較治療前有顯著改善(P<0.05)。環磷酰胺聯合甲潑尼龍治療組不良反應發生率顯著低于單純甲潑尼龍治療組(P<0.05)。結論環磷酰胺聯合甲潑尼龍治療中重度Graves眼病安全有效。

關鍵詞:環磷酰胺; 甲潑尼龍; 激素沖擊治療; Graves眼病

Graves眼病(GO) 又稱甲狀腺相關性眼病(TAO), 是一種與自身免疫性甲狀腺疾病密切相關的器官特異性自身免疫性眼病。在成年人眼眶疾病中，GO的發病率20%, 占國內外發病率第1位[1]。糖皮質激素(GCs)能夠改善GO病情。目前臨床上普遍采用《美國甲狀腺指南》推薦[2]方案，耐受性好，發生藥源性庫欣綜合征的比例明顯低于傳統GCs療法，但仍有誘發致死性肝衰竭的風險[3-4]。本研究在指南推薦的方案基礎上，加用小劑量的免疫抑制劑環磷酰胺治療GO, 現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年1月—2015年6月本院確診的66例(132只眼)中重度Graves眼病患者作為觀察對象，診斷標準根據EUGOGO評分[5]。其中男37例，女29例，年齡為25～61歲。該研究方案通過淮安市第二人民醫院倫理委員會同意，所有受試者治療前都簽署之情同意書。納入標準：符合中重度GO診斷標準[2]。排除標準：近視者、眼眶炎性假瘤、頸動脈海綿竇瘺或硬腦膜動脈海綿竇短路、眼外肌淋巴腫瘤、眼眶原發性腫瘤、眼部轉移瘤、顱內腫瘤等疾病。

1.2研究方法

患者隨機分成2組。GCs組(n=30, 60只眼)：甲潑尼龍靜脈注射，每周1次，連續12周(前6周500 mg/周，后6周250 mg/周)，總量4.5 g。GCs+CTX組(n=36, 72只眼)：甲潑尼龍靜脈注射每周1次，連續12周(前6周250 mg/周，后6周125 mg/周)，總量2.25 g; 環磷酰胺靜脈注射每周沖擊1次，連續12周(200 mg/周)，總量2 400 mg。2組患者的一般資料無顯著差異(P>0.05), 具有可比性，見表1。

1.3療效評估

1.3.1臨床指標檢測：入院第2天在禁食8～12 h 的情況下清晨采集空腹靜脈血，送至生化及免疫實驗室測定空腹血糖、總膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、糖化血紅蛋白、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、血尿酸、甲狀腺功能、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體、促甲狀腺受體抗體。

1.3.2眼征的評價：由淮安市第二人民醫院眼科醫師記錄突眼、復視、眼內壓、視力等情況；甲狀腺相關眼病活動度評分(CAS): 眼球或球后的壓迫感、疼痛，眼球向上、下或側方轉動時疼痛，眼瞼充血，結膜彌漫充血水腫，結膜水腫，淚阜水腫，眼瞼水腫，每項臨床表現積1分，最近1～3個月眼球突出度增加2 mm或以上，功能下降，最近1～3個月視力下降，最近1～3個月眼球運動減弱5°或以上。臨床活動性分值CAS為各項臨床表現積分之和，評分≥4分臨床活動期。Graves眼病嚴重度分級，參照美國甲狀腺協會NOSPECS分級標準[6]。中度: NOSPECS 2～3; 重度: NOSPECS 4～6。

1.3.3眼部超聲檢查：采用美國SEQUOIA512型彩色多普勒超聲診斷儀。高頻電子線陣掃描，探頭頻率為7.5～10 MHz。受檢者平臥，雙眼仰視，輕閉。于眼瞼皮膚表面涂以耦合劑，對眼做縱橫切掃查，待晶體居于圖像中線并清晰顯示球后方的眶尖、兩側眶骨回聲和視神經斷面圖，然后凍結圖像，以儀器上的電子測量裝置測量眼軸、球橫徑、球尖距、球后軟組織周長及面積。

1.3.4骨密度測定：采用法國MEDILINK公司Osteocore Ⅲ型雙能X線骨密度測定儀(DEXA), 由指定專人進行操作。測定腰椎2～1和雙側髖關節骨密度。其中測定3個部位：股骨頸、大轉子區、轉子間。每24 h應用體模進行質控，測量精確度：腰椎1.0%，股骨1.5%。

1.4結局判斷

改善標準：NOSPECT評級下降2個等級；突眼減輕；眼內壓下降；CAS評分減少；復視減輕；視力改善至少1行(視力表)；眼部超聲指標好轉。惡化標準：NOSPECT評級增加2個等級；突眼加重；眼內壓上升；CAS評分增加；復視加重；視力下降至少1行(視力表)；眼部超聲指標增加。

1.5不良反應

觀察治療期間不良反應，主要包括體質量、血壓、血糖、血脂譜、骨密度改變、肝功能異常、低血鉀以及感染等。骨質疏松定義為T-score≤-2.5，骨量減少為T-score>-2.5～1.0; ALT/AST超過正常值上限2倍者定義為肝功能異常。

1.6統計學分析

采用SPSS 13.0軟件包進行統計處理。正態分布的定量變量以均數±標準差表示。非正態分布的定量變量用中位數(范圍)表示。兩組間正態分布資料比較采用t檢驗；非正態分布資料采用非參數檢驗。以P<0.05(雙側檢驗)為差異有統計學意義。

2結果

2.12組治療前后眼征比較

2組患者治療后CAS評分、眼瞼水腫、結膜充血、突眼、視力、復視等均較治療前顯著改善(P<0.05), 而眼內壓改善不明顯。治療后2組CAS評分、眼瞼水腫、結膜充血、突眼、視力、復視均無顯著差異(P>0.05), 見表2。

與治療前比較, *P<0.05。

2.22組治療前后眼部彩超比較

2組患者治療后球尖距、球后面積及球后體積等均較治療前顯著改善(P<0.05)，而眼軸、球橫徑及球后周長改善不明顯。治療后2組球尖距、球后面積、球后體積均無顯著差異(P>0.05)，見表3。

與治療前比較, *P<0.05。

2.32組治療前后不良反應比較

激素加環磷酰胺組患者治療后體質量增加、血清膽固醇、甘油三酯水平和ALT/AST升高較單純激素治療組顯著要低(P<0.05)。激素加環磷酰胺組患者治療后骨密度下降、繼發性高血壓、血糖異常及低血鉀的發生率顯著低于單純激素組(P<0.05)。2組血清尿酸、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白變化均無顯著差異(P>0.05)。單純激素組有l例患者在隨訪期間出現肺部感染。激素加環磷酰胺組患者有失眠、焦慮、欣快等癥狀的患者有6例(16.7%)，而單純激素治療組有12例(40%)患者有情緒反應，見表4。

與M組比較, *P<0.05。

3討論

臨床上25%～50%的Graves病患者在病程中會伴發GO，其中以男性多見。本病發病后有66%的輕至中度的患者可以自行緩解，20%眼征無變化，14%的患者眼征繼續惡化，其中有3%～5%的病例發展為極重度并危及視力[5]。目前治療手段有治療原發病甲狀腺功能異常、減輕局部癥狀、活動期采用免疫抑制劑、穩定期手術治療等。

本研究在原有指南推薦激素治療方案的基礎上改良靜脈沖擊的治療方案，原有甲強龍劑量減半，而增加小劑量的免疫抑制劑環磷酰胺。本研究結果顯示，在12周治療后，本治療方案療效與單純甲強龍沖擊臨床眼征的改善相似，眼部彩超參數改善程度相似，而欣快、失眠、焦慮等情緒發病率低。同時，低血鉀、繼發性高血壓及血糖異常、肝功能升高的發生率均低于單純使用激素治療組。

對于中重度活動性GO患者進行糖皮質激素治療已成為共識，但對糖皮質激素的給藥方式、療程和劑量等仍存在一些爭議。傳統的GCs治療有3種給藥途徑：口服、局部應用(球后及結膜下)、靜脈注射給藥。多項開放研究[7-8]提示，口服GCs與手術治療、眼眶放射等其他治療方法相比，有33%～63%的患者能獲得更好的療效，尤其是對于那些出現軟組織病變、近期眼肌受累和視神經病變的患者。但該種療法的并發癥較多，并且在藥物減量期容易出現病情反復。球后及結膜下注射GCs相對于口服和靜脈給藥而言療效稍差，并且風險較大，一般不推薦應用。靜脈注射GCs是目前循證醫學所推薦的最為有效的給藥方式，較口服GCs更為有效[6](有效率為80%∶50%)。常用的方法有2種：一種是甲潑尼龍500 mg加入0.9%的氯化鈉溶液中靜脈注射沖擊治療，隔日1次，連用3次，每4周沖擊1次；另一種是甲潑尼龍靜脈注射每周沖擊1次，連續12周(前6周500 mg/周，后6周250 mg/周)[3]。研究[7]顯示靜脈注射GCs療法的耐受性更好、發生藥源性庫欣綜合征的比率明顯低于口服GCs療法。

研究[9-10]表明靜脈使用大劑量GCs，有0.8%患者有誘發致死性肝衰竭的風險，有嚴重的心血管風險。因此，每個療程中甲潑尼龍的累積劑量不應該超過8 g[11]。本研究中作者沒有觀察到嚴重的肝衰竭及心血管事件發生，這可能與治療方案中甲強龍累積劑量不足8 g有關。本研究顯示，GO患者經過12周4.5 g甲強龍沖擊治療后緩解率為75.0%，而減量加用環磷酰胺后緩解率為83.3%，2組緩解率無顯著差異，然而單純甲強龍沖擊組一半的患者仍需要再1個療程的甲強龍靜脈沖擊，因此累積劑量極易超過8 g，從而面臨著嚴重肝衰竭及心血管風險可能。而加用環磷酰胺的GO的患者再次沖擊治療時累積劑量只有4.5 g，可以有效避免累積劑量過大引起的副作用。

目前免疫抑制劑治療GO仍處于探索階段，研究結果多來自開放性實驗，有研究[13-14]表明環孢菌素聯合潑尼松龍治療優于單用其中任何一種療法。也有研究關于利妥昔單抗、依那西普等治療GO有效，但是仍然缺少來自臨床的嚴格隨機對照研究，故臨床一般不推薦。而關于環磷酰胺一種強而有力的免疫抑制劑，多用于自身免疫性疾病，早在1987年以后就陸續有報導用于GO并取得良好效果。鑒于環磷酰胺的眾多的副作用，多呈劑量效應關系，因此作者嘗試使用小劑量的環磷酰胺聯合甲強龍治療GO，結果顯示與單純使用甲強龍沖擊治療療效相似，而靜脈使用激素的不良反應明顯減少，也未出現免疫抑制劑的不良反應如骨髓抑制、肝腎功能損害等。因此該方案是有效安全的治療方案，且環磷酰胺相比較于利妥昔單抗、依那西普等有著價格低廉的優點，更適合基層醫院的應用。

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Efficacy of cyclophosphamide combined with methylprednisolone impact therapy in the treatment of patients with moderate or severe Graves′s ophthalmopathy

HAO Hairong, HU Wen, CHENG Liang, ZHANG Yong, XU Xiaowen, YU Weinan

(DepartmentofEndocrinology,HuaianSecondPeople′sHospital,Huaian,Jiangsu, 223002)

KEYWORDS:cyclophosphamide; methylprednisolone; hormone impact therapy; Grave′s ophthalmopathy

ABSTRACT:ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of intravenous cyclophosphamide combined with methylprednisolone impact therapy in the treatment of patients with moderate or severe Grave′s ophthalmopathy. MethodsA total of 66 patients with moderate or severe Graves′s ophthalmopathy were randomly divided into methylprednisolone impact therapy group (n=30) and cyclophosphamide combined with methylprednisolone impact therapy group (n=36). Ocular sign scores, ocular Dopplar ultrasound parameters and adverse reactions were compared before and after treatment in both groups. ResultsAfter treatment, the CAS scores, palpebral edema, conjunctival congestion, exophthalmos, eyesight, diplopia, retrobulbar area and volume significantly improved in both groups (P<0.05). Incidence rate of adverse reactions in cyclophosphamide combined with methylprednisolone impact therapy group was significantly lower than that in methylprednisolone group (P<0.05). ConclusionCyclophosphamide combined with methylprednisolone impact therapy is effective and safe in treatment of patients with moderate or severe Grave′s ophthalmopathy.

收稿日期:2015-12-26

通信作者:胡文, E-mail: hyhw787878@163. com

中圖分類號:R 771

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)11-042-05

DOI:10.7619/jcmp.201611013